Sikkerhed og effektivitet af metabolisk bevæbnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) ved behandling af recidiverende og/eller refraktær CD19-positive B-celle hæmatologiske maligniteter Klinisk forskning

Inklusionskriterier:

1. Aldersinterval: 6 måneder til 18 år, inklusive, for både mænd og kvinder.
2. Patienten eller dennes værge underskrev frivilligt det informerede samtykke.

3. Patienter med recidiverende eller refraktær CD19-positive B-celle hæmatologiske maligniteter:

   1. Tilbagefaldende eller refraktær B-ALL (opfylder en af ​​følgende betingelser):

      • Patienter, der får tilbagefald inden for 30 måneder efter den indledende remission, med >5 % primordiale celler (lymfoblast og prolymfocyt) i knoglemarvsmorfologi, bekræftet ved flowcytometri.
      • Patienter, som får tilbagefald 30 måneder efter den indledende remission og ikke opnår fuldstændig remission eller viser dårlig respons på tidlig behandling efter ét forløb med standardiseret induktionsterapi.
      • Patienter, der får tilbagefald efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) og skal gennemgå screening 3 måneder efter HSCT.
      • Patienter, der ikke opnår CR efter standardiseret kemoterapi, eller som har >1 % minimal restsygdom (MRD) i knoglemarv efter 3 måneders kemoterapi.
      • Philadelphia-kromosom-positive (Ph+) patienter, som ikke opnår CR eller recidiv efter at være blevet behandlet med mindst to tyrosinkinasehæmmere (TKI).
      • Patienter, der ikke er egnede kandidater til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

   2. Tilbagefaldende eller refraktær CD19+ B-NHL (opfylder en af ​​følgende betingelser):

      • Patienter, der er blevet behandlet med CD20-antistoffer (såsom rituximab) og mindst to kemoterapiregimenter, hvoraf det ene bør omfatte antracykliner.
      • Efter disse behandlinger oplevede patienterne stabil sygdom (SD) (med SD-varighed ≤12 måneder) eller sygdomsprogression.
      • Patienter, der får tilbagefald efter auto/allo-HSCT eller ikke er berettiget til HSCT.
      • Patienter med dobbelt- og triple-hit lymfom, som ikke reagerer på andenlinjebehandling.
4. Positiv CD19-ekspression bekræftet ved immunhistokemi eller flowcytometri.
5. For deltagere, der havde svigtet tidligere CD19-CAR T-celleterapi: Der er gået mindst 30 dage, siden deltageren modtog sidste CD19-CAR T-celleterapi.
6. Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion ved baseline i henhold til den indledende vurdering, stadie- og responsvurderingsanbefalinger for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-udgaven).
7. Forventet levetid ≥ 12 uger.
8. ECOG ≤ 1.

9. Organ funktion:

   1. Fuldstændig blodtælling (CBC) testresultater skal opfylde følgende kriterier inden for 24 timer før aferese (undgå blod-/blodpladetransfusion, cellevækstfaktorer (undtagen rekombinant erythropoietin) og andre understøttende behandlinger inden for 7 dage før testen):

      • Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 0,5×10^9 /L (undtagen for dem, der modtager bro-kemoterapi).
      • Blodplader (PLT) ≥ 25×10^9/L.
      • Hæmoglobin (Hb) ≥ 70,0 g/L

   2. Blodbiokemi:

      • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 40 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).
      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN.
      • Total bilirubin (TBIL) ≤ 2×ULN; Patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom med TBIL ≤ 3×ULN og Direct Bilirubin (DBIL) ≤1,5×ULN kan inkluderes.
      • Amylase (AMY) og Lipase (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5×ULN.
      • Hvis knogle- eller levermetastaser er til stede, ASAT, ALT, ALP ≤ 5×ULN.
   3. Prothrombintiden (PT) blev forlænget ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/L, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN.
   4. Lungefunktion: dyspnø ≤ CTCAE grad 1 og blodets iltmætning (SaO2) ≥ 91 % i den omgivende luft.
10. Hæmodynamisk stabilitet blev bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45％.

11. Patienter, der tager følgende medicin, skal opfylde følgende kriterier:

    1. Steroider: Terapeutiske doser af steroider skal seponeres 2 uger før Meta10-19-infusion. Fysiologiske erstatningsdoser af steroider er dog tilladt med hydrocortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm^2/dag.
    2. Immunsuppressive midler: Enhver immunsuppressiv medicin skal stoppes ≥ 4 uger før underskrivelse af informeret samtykke.
    3. Anden antiproliferativ behandling end prækonditionerende kemoterapi bør ophøre inden for 2 uger før Meta10-19-infusion.
    4. Behandling for sygdomme i centralnervesystemet (CNS) skal stoppes 1 uge før Meta10-19-infusion (f.eks. intrathekal methotrexat).
12. Som fastslået af forskerne er patienter, der er kommet sig over toksiciteten af ​​de tidligere behandlinger, det vil sige, CTCAE-toksicitetsgraden er mindre end 1 (eksklusive specifik toksicitet af grad 2 eller lavere, såsom hårtab, anset for uopretteligt inden for en kort tidsramme af forskerne) er velegnede til at modtage forbehandlingskemoterapi og CAR-T-celleterapi.
13. Patienten skal have tilstrækkelig venøs adgang til aferese eller perifer blodopsamling uden andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med andre sygdomme i centralnervesystemet (CNS) end CNS leukæmi, såsom krampeanfald, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
2. Patienter, der havde modtaget anden kemoterapi end prækonditionerende kemoterapi inden for 2 uger før Meta10-19-infusion.
3. Patienter, der har deltaget i andre kliniske forsøg inden for 30 dage før indskrivning.
4. Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som positive for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis B kerneantistof, med samtidig hepatitis B virus DNA niveau > 1000 kopier/ml) eller hepatitis C (positiv for HCV RNA).
5. Patienter, der er positive for HIV-antistoffer eller treponema pallidum-antistoffer.
6. Patienter med ukontrollerede akutte livstruende bakterie-, virus- eller svampeinfektioner (f.eks. positive blodkulturer ≤ 72 timer før Meta10-19-infusion).
7. Patienter med ustabil angina pectoris og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.

8. Patienter med anamnese med andre maligne sygdomme kan være berettiget til optagelse under følgende forhold:

   1. Tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom (kræver tilstrækkelig sårheling før underskrivelse af informeret samtykke).
   2. Carcinoma in situ (DCIS) af livmoderhals- eller brystkræft, som er blevet behandlet terapeutisk, har ikke vist tegn på tilbagefald i mindst 3 år forud for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
   3. Den primære malignitet er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥ 5 år.
9. Patienter med aktive neuroautoimmune eller inflammatoriske tilstande (f.eks. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose).
10. Patienter med andre tilstande, der af investigator anses for uegnede til at deltage i denne kliniske undersøgelse.