Безопасность и эффективность метаболически вооруженных CD19 CAR-T-клеток (Meta10-19) в лечении рецидивирующих и/или рефрактерных CD19-положительных В-клеточных гематологических злокачественных опухолей, клинические исследования

Критерии включения:

1. Возрастной диапазон: от 6 месяцев до 18 лет включительно, как для мужчин, так и для женщин.
2. Пациент или его опекун добровольно подписали информированное согласие.

3. Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными CD19-положительными В-клеточными гематологическими злокачественными новообразованиями:

   1. Рецидивирующий или рефрактерный B-ALL (соответствующий одному из следующих условий):

      • Пациенты с рецидивом в течение 30 месяцев после начальной ремиссии с >5% первичных клеток (лимфобластов и пролимфоцитов) в морфологии костного мозга, подтвержденной методом проточной цитометрии.
      • Пациенты, у которых возникает рецидив через 30 месяцев после первоначальной ремиссии и не удается достичь полной ремиссии или наблюдается плохой ответ на раннее лечение после одного курса стандартизированной индукционной терапии.
      • Пациенты, у которых произошел рецидив после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), должны пройти скрининг через 3 месяца после ТГСК.
      • Пациенты, у которых не достигается ПОЛ после стандартизированной химиотерапии или имеется >1% минимальной остаточной болезни (МОБ) в костном мозге после 3 месяцев химиотерапии.
      • Пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph+), у которых не достигается ПОЛ или рецидив после лечения как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы (ИТК).
      • Пациенты, которые не являются подходящими кандидатами для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

   2. Рецидивирующая или рефрактерная CD19+ B-НХЛ (соответствующая одному из следующих условий):

      • Пациенты, получавшие лечение антителами к CD20 (например, ритуксимабом) и прошедшие как минимум два курса химиотерапии, один из которых должен включать антрациклины.
      • После такого лечения у пациентов наблюдалась стабилизация заболевания (SD) (с длительностью SD ≤12 месяцев) или прогрессирование заболевания.
      • Пациенты, у которых произошел рецидив после ауто/алло-ТГСК или которые не имеют права на ТГСК.
      • Пациенты с лимфомой двойного и тройного удара, не реагирующие на лечение второй линии.
4. Положительная экспрессия CD19, подтвержденная иммуногистохимией или проточной цитометрией.
5. Для участников, у которых предыдущая терапия CD19-CAR Т-клетками не удалась: прошло не менее 30 дней с момента, когда участник получил последнюю терапию CD19-CAR Т-клетками.
6. Наличие хотя бы одного измеримого поражения на исходном уровне в соответствии с рекомендациями по первоначальной оценке, стадированию и оценке ответа на ходжкинскую и неходжкинскую лимфому (издание 2014 г.).
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
8. ЭКОГ ≤ 1.

9. Функция органа:

   1. Результаты общего анализа крови (ОАК) должны соответствовать следующим критериям в течение 24 часов до афереза ​​(избегайте переливания крови/тромбоцитов, факторов роста клеток (кроме рекомбинантного эритропоэтина) и других поддерживающих методов лечения в течение 7 дней до анализа):

      • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 0,5×10^9/л (за исключением тех, кто получает промежуточную химиотерапию).
      • Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 25×10^9/л.
      • Гемоглобин (Hb) ≥ 70,0 г/л

   2. Биохимия крови:

      • Креатинин сыворотки (Scr) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ULN) или клиренс креатинина (Ccr) ≥ 40 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта).
      • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН.
      • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН.
      • Общий билирубин (TBIL) ≤ 2×ULN; Могут быть включены пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта с TBIL ≤ 3×ULN и прямым билирубином (DBIL) ≤1,5×ULN.
      • Амилаза (AMY) и липаза (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5×ВГН.
      • При наличии метастазов в костях или печени уровень АСТ, АЛТ, ЩФ ≤ 5×ВГН.
   3. Протромбиновое время (ПВ) было увеличено до 4 с, фибриноген 1 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 1,5×ВГН.
   4. Функция легких: одышка ≤ 1 степени по CTCAE и насыщение крови кислородом (SaO2) ≥ 91% в окружающем воздухе.
10. Гемодинамическую стабильность определяли с помощью эхокардиографии или многоканальной радионуклидной ангиографии (МУГА) при фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%.

11. Пациенты, принимающие следующие препараты, должны соответствовать следующим критериям:

    1. Стероиды: Терапевтические дозы стероидов необходимо прекратить за 2 недели до инфузии Meta10-19. Однако разрешены физиологические заместительные дозы стероидов гидрокортизоном или его эквивалентом < 6–12 мг/мм^2/день.
    2. Иммуносупрессивные средства: прием любого иммунодепрессанта необходимо прекратить за ≥ 4 недель до подписания информированного согласия.
    3. Антипролиферативную терапию, за исключением прекондиционирующей химиотерапии, следует прекратить за 2 недели до инфузии Meta10-19.
    4. Лечение заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) необходимо прекратить за 1 неделю до инфузии Мета10-19 (например, интратекальный метотрексат).
12. По мнению исследователей, пациенты, которые выздоровели от токсичности предыдущего лечения, то есть степень токсичности CTCAE меньше 1 (исключая специфическую токсичность 2 степени или ниже, такую ​​как выпадение волос, считающуюся неизлечимой в короткие сроки). по мнению исследователей) подходят для проведения предварительной химиотерапии и терапии CAR-T-клетками.
13. У пациента должен быть адекватный венозный доступ для афереза ​​или забора периферической крови, при отсутствии других противопоказаний для разделения клеток крови.

Критерий исключения:

1. Пациенты с в анамнезе заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС), отличными от лейкемии ЦНС, такими как судороги, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
2. Пациенты, которые получали химиотерапию, отличную от предварительной химиотерапии, в течение 2 недель до инфузии Meta10-19.
3. Пациенты, принимавшие участие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до включения в исследование.
4. Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный на поверхностный антиген вируса гепатита В или коровые антитела гепатита В, с сопутствующим уровнем ДНК вируса гепатита В > 1000 копий/мл) или гепатитом С (положительный результат на РНК ВГС).
5. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВИЧ или антитела к бледной трепонеме.
6. Пациенты с неконтролируемыми острыми опасными для жизни бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (например, положительные результаты посева крови за 72 часа до инфузии Meta10-19).
7. Пациенты с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.

8. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе могут иметь право на участие при следующих условиях:

   1. Адекватно пролеченная базально- или плоскоклеточная карцинома (требующая адекватного заживления ран перед подписанием информированного согласия).
   2. Карцинома in situ (DCIS) рака шейки матки или молочной железы, подвергавшаяся терапевтическому лечению, не имела признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до подписания информированного согласия.
   3. Первичное злокачественное новообразование полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥ 5 лет.
9. Пациенты с активными нейроаутоиммунными или воспалительными состояниями (например, синдромом Гийена-Барре, боковым амиотрофическим склерозом).
10. Пациенты с другими заболеваниями, которые исследователь считает неподходящими для участия в этом клиническом исследовании.