Sicherheit und Wirksamkeit metabolisch bewaffneter CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) bei der Behandlung rezidivierter und/oder refraktärer CD19-positiver hämatologischer B-Zell-Malignome. Klinische Forschung

Einschlusskriterien:

1. Altersspanne: 6 Monate bis einschließlich 18 Jahre, sowohl für Männer als auch für Frauen.
2. Der Patient oder sein Erziehungsberechtigter hat die Einverständniserklärung freiwillig unterzeichnet.

3. Patienten mit rezidivierten oder refraktären CD19-positiven hämatologischen B-Zell-Malignitäten:

   1. Rezidiviertes oder refraktäres B-ALL (erfüllt eine der folgenden Bedingungen):

      • Patienten, die innerhalb von 30 Monaten nach der anfänglichen Remission einen Rückfall erleiden, mit >5 % der Urzellen (Lymphoblasten und Prolymphozyten) in der Knochenmarksmorphologie, bestätigt durch Durchflusszytometrie.
      • Patienten, die 30 Monate nach der anfänglichen Remission einen Rückfall erleiden und nach einer standardisierten Induktionstherapie keine vollständige Remission erreichen oder schlecht auf eine frühzeitige Behandlung ansprechen.
      • Patienten, die nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) einen Rückfall erleiden und sich 3 Monate nach der HSCT einem Screening unterziehen müssen.
      • Patienten, die nach standardisierter Chemotherapie keine CR erreichen oder nach 3-monatiger Chemotherapie eine minimale Resterkrankung (MRD) von >1 % im Knochenmark aufweisen.
      • Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) Patienten, die nach Behandlung mit mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) keine CR erreichen oder einen Rückfall erleiden.
      • Patienten, die keine geeigneten Kandidaten für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation sind.

   2. Rezidiviertes oder refraktäres CD19+ B-NHL (erfüllt eine der folgenden Bedingungen):

      • Patienten, die mit CD20-Antikörpern (wie Rituximab) und mindestens zwei Chemotherapie-Regimen behandelt wurden, von denen eine Anthrazykline enthalten sollte.
      • Nach diesen Behandlungen kam es bei den Patienten zu einer stabilen Erkrankung (SD) (mit einer SD-Dauer von ≤ 12 Monaten) oder zu einer Krankheitsprogression.
      • Patienten, die nach einer Auto-/Allo-HSZT einen Rückfall erleiden oder für eine HSZT nicht in Frage kommen.
      • Patienten mit Double-Hit- und Triple-Hit-Lymphom, die nicht auf die Zweitlinienbehandlung ansprechen.
4. Positive CD19-Expression, bestätigt durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie.
5. Für Teilnehmer, bei denen eine vorherige CD19-CAR-T-Zelltherapie versagt hatte: Es sind mindestens 30 Tage vergangen, seit der Teilnehmer die letzte CD19-CAR-T-Zelltherapie erhalten hat.
6. Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion zu Studienbeginn gemäß den Empfehlungen zur Erstbeurteilung, Stadieneinteilung und Ansprechbeurteilung für Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom (Ausgabe 2014).
7. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
8. ECOG ≤ 1.

9. Organfunktion:

   1. Die Ergebnisse eines vollständigen Blutbildtests (CBC) sollten innerhalb von 24 Stunden vor der Apherese die folgenden Kriterien erfüllen (Vermeiden Sie Blut-/Blutplättchentransfusionen, Zellwachstumsfaktoren (außer rekombinantes Erythropoetin) und andere unterstützende Behandlungen innerhalb von 7 Tagen vor dem Test):

      • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,5×10^9/L (außer bei Patienten, die eine Überbrückungs-Chemotherapie erhalten).
      • Blutplättchen (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Hämoglobin (Hb) ≥ 70,0 g/L

   2. Blutbiochemie:

      • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 40 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN.
      • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2×ULN; Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit TBIL ≤ 3×ULN und direktem Bilirubin (DBIL) ≤1,5×ULN können eingeschlossen werden.
      • Amylase (AMY) und Lipase (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5×ULN.
      • Wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind, AST, ALT, ALP ≤ 5×ULN.
   3. Die Prothrombinzeit (PT) war um ≤ 4 s verlängert, Fibrinogen ≥ 1 g/L, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN.
   4. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ CTCAE Grad 1 und Blutsauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 91 % in der Umgebungsluft.
10. Die hämodynamische Stabilität wurde durch Echokardiographie oder Mehrkanal-Radionuklidangiographie (MUGA) mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bestimmt.

11. Patienten, die folgende Medikamente einnehmen, müssen folgende Kriterien erfüllen:

    1. Steroide: Therapeutische Steroiddosen müssen 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion abgesetzt werden. Allerdings sind physiologische Ersatzdosen von Steroiden mit Hydrocortison oder einem Äquivalent < 6-12 mg/mm^2/Tag zulässig.
    2. Immunsuppressiva: Jegliche immunsuppressive Medikation muss ≥ 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgesetzt werden.
    3. Eine andere antiproliferative Therapie als die präkonditionierende Chemotherapie sollte innerhalb von 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion beendet werden.
    4. Die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) muss eine Woche vor der Meta10-19-Infusion (z. B. intrathekales Methotrexat) beendet werden.
12. Wie die Forscher feststellten, gelten Patienten, die sich von der Toxizität der vorherigen Behandlungen erholt haben, d. h. der CTCAE-Toxizitätsgrad unter 1 liegt (ausgenommen spezifische Toxizität vom Grad 2 oder niedriger, wie z. B. Haarausfall), in kurzer Zeit als unheilbar von den Forschern) eignen sich für eine Vorbehandlung mit Chemotherapie und CAR-T-Zelltherapie.
13. Der Patient sollte über einen ausreichenden venösen Zugang zur Apherese oder peripheren Blutentnahme verfügen und keine anderen Kontraindikationen für die Blutzelltrennung haben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) als ZNS-Leukämie in der Vorgeschichte, wie z. B. Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder anderen Autoimmunerkrankungen mit ZNS-Beteiligung.
2. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion eine andere Chemotherapie als eine präkonditionierende Chemotherapie erhalten hatten.
3. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen haben.
4. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-Kernantikörper, mit gleichzeitigem Hepatitis-B-Virus-DNA-Spiegel > 1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (positiv für HCV-RNA).
5. Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper oder Treponema pallidum-Antikörper sind.
6. Patienten mit unkontrollierten akuten lebensbedrohlichen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (z. B. positive Blutkulturen ≤ 72 Stunden vor der Meta10-19-Infusion).
7. Patienten mit instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.

8. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte können unter den folgenden Bedingungen zur Aufnahme berechtigt sein:

   1. Angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom (vor der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung ist eine ausreichende Wundheilung erforderlich).
   2. Das therapeutisch behandelte Carcinoma in situ (DCIS) von Gebärmutterhals- oder Brustkrebs zeigte in den letzten drei Jahren vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung keine Anzeichen eines Wiederauftretens.
   3. Das primäre Malignom wurde vollständig reseziert und befindet sich seit ≥ 5 Jahren in vollständiger Remission.
9. Patienten mit aktiven neuroautoimmunen oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. Guillian-Barre-Syndrom, amyotrophe Lateralsklerose).
10. Patienten mit anderen Erkrankungen, die der Prüfer für die Aufnahme in diese klinische Studie als ungeeignet erachtet.