Innocuité et efficacité des cellules CAR-T CD19 armées métaboliquement (Meta10-19) dans le traitement des tumeurs malignes hématologiques récidivantes et/ou réfractaires à cellules B CD19-positives

Critère d'intégration:

1. Tranche d'âge : 6 mois à 18 ans inclusivement, pour les hommes et les femmes.
2. Le patient ou son tuteur a volontairement signé le consentement éclairé.

3. Patients atteints d'hémopathies malignes à cellules B CD19-positives en rechute ou réfractaires :

   1. LAL-B en rechute ou réfractaire (remplissant l’une des conditions suivantes) :

      • Patients qui rechutent dans les 30 mois suivant la rémission initiale, avec > 5 % de cellules primordiales (lymphoblastes et prolymphocytes) dans la morphologie de la moelle osseuse, confirmée par cytométrie en flux.
      • Patients qui rechutent 30 mois après la rémission initiale et ne parviennent pas à obtenir une rémission complète ou présentent une mauvaise réponse à un traitement précoce après un traitement d'induction standardisé.
      • Patients qui rechutent après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et doivent subir un dépistage 3 mois après la HSCT.
      • Patients qui n'obtiennent pas de RC après une chimiothérapie standardisée ou qui présentent > 1 % de maladie résiduelle minimale (MRD) dans la moelle osseuse après 3 mois de chimiothérapie.
      • Patients avec chromosome Philadelphie positif (Ph+) qui n'obtiennent pas de RC ou de rechute après avoir été traités avec au moins deux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).
      • Patients qui ne sont pas des candidats appropriés pour une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

   2. CD19+ B-NHL en rechute ou réfractaire (remplissant l’une des conditions suivantes) :

      • Patients ayant été traités avec des anticorps CD20 (tels que le rituximab) et au moins deux régimes de chimiothérapie, dont l'un doit inclure des anthracyclines.
      • Après ces traitements, les patients ont présenté une maladie stable (SD) (avec une durée SD ≤ 12 mois) ou une progression de la maladie.
      • Patients qui rechutent après une auto/allo-HSCT ou qui ne sont pas éligibles à la HSCT.
      • Patients atteints d'un lymphome à double et triple frappe qui ne répondent pas au traitement de deuxième intention.
4. Expression positive de CD19 confirmée par immunohistochimie ou cytométrie en flux.
5. Pour les participants qui avaient échoué à une thérapie cellulaire CD19-CAR T antérieure : au moins 30 jours se sont écoulés depuis que le participant a reçu la dernière thérapie cellulaire CD19-CAR T.
6. Présence d'au moins une lésion mesurable au départ, conformément aux recommandations d'évaluation initiale, de stadification et d'évaluation de la réponse pour le lymphome hodgkinien et non hodgkinien (édition 2014).
7. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
8. ECOG ≤ 1.

9. Fonction de l'organe :

   1. Les résultats de la formule sanguine complète (CBC) doivent répondre aux critères suivants dans les 24 heures précédant l'aphérèse (éviter les transfusions sanguines/plaquettes, les facteurs de croissance cellulaire (à l'exception de l'érythropoïétine recombinante) et autres traitements de soutien dans les 7 jours précédant le test) :

      • Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥ 0,5 × 10 ^ 9 / L (sauf pour ceux recevant une chimiothérapie de transition).
      • Plaquettes (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Hémoglobine (Hb) ≥ 70,0 g/L

   2. Biochimie sanguine :

      • Créatinine sérique (Scr) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 40 ml/min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault).
      • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.
      • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN.
      • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 2 × LSN ; Patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht avec TBIL ≤ 3 × LSN et bilirubine directe (DBIL) ≤ 1,5 × LSN peuvent être inclus.
      • Amylase (AMY) et Lipase (LPS) ≤ 1,5 × LSN.
      • Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN.
      • Si des métastases osseuses ou hépatiques sont présentes, AST, ALT, ALP ≤ 5 × LSN.
   3. Le temps de Quick (TP) a été prolongé ≤ 4 s, le fibrinogène ≥ 1 g/L, le temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
   4. Fonction pulmonaire : dyspnée ≤ grade CTCAE 1 et saturation en oxygène du sang (SaO2) ≥ 91 % dans l'air ambiant.
10. La stabilité hémodynamique a été déterminée par échocardiographie ou angiographie radionucléide multicanal (MUGA) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %.

11. Les patients prenant les médicaments suivants doivent répondre aux critères suivants :

    1. Stéroïdes : les doses thérapeutiques de stéroïdes doivent être interrompues 2 semaines avant la perfusion de Meta10-19. Cependant, des doses physiologiques de remplacement de stéroïdes sont autorisées, avec de l'hydrocortisone ou son équivalent < 6-12 mg/mm^2/jour.
    2. Agents immunosuppresseurs : Tout médicament immunosuppresseur doit être arrêté ≥ 4 semaines avant la signature du consentement éclairé.
    3. Le traitement antiprolifératif autre que la chimiothérapie de préconditionnement doit être interrompu dans les 2 semaines précédant la perfusion de Meta10-19.
    4. Le traitement des maladies du système nerveux central (SNC) doit être arrêté 1 semaine avant la perfusion de Meta10-19 (par exemple, méthotrexate intrathécal).
12. Comme déterminé par les chercheurs, les patients qui se sont remis de la toxicité des traitements précédents, c'est-à-dire dont le degré de toxicité CTCAE est inférieur à 1 (hors toxicité spécifique de grade 2 ou inférieur, comme la chute des cheveux, jugée irrécupérable dans un court laps de temps par les chercheurs) conviennent pour recevoir une chimiothérapie prétraitement et une thérapie cellulaire CAR-T.
13. Le patient doit disposer d’un accès veineux adéquat pour l’aphérèse ou le prélèvement de sang périphérique, sans autre contre-indication à la séparation des cellules sanguines.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant des antécédents de maladies du système nerveux central (SNC) autres que la leucémie du SNC, telles que des troubles convulsifs, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
2. Patients ayant reçu une chimiothérapie autre qu'une chimiothérapie de préconditionnement dans les 2 semaines précédant la perfusion de Meta10-19.
3. Patients ayant participé à d'autres essais cliniques dans les 30 jours précédant l'inscription.
4. Patients atteints d'hépatite B active (définie comme positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps anti-hépatite B, avec un taux d'ADN du virus de l'hépatite B concomitant > 1 000 copies/ml) ou d'hépatite C (positif pour l'ARN du VHC).
5. Patients positifs aux anticorps anti-VIH ou aux anticorps du tréponème pallidum.
6. Patients présentant des infections bactériennes, virales ou fongiques aiguës non contrôlées potentiellement mortelles (par exemple, hémocultures positives ≤ 72 heures avant la perfusion de Meta10-19).
7. Patients souffrant d'angine de poitrine instable et/ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.

8. Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes peuvent être éligibles à l'inscription dans les conditions suivantes :

   1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité (nécessitant une cicatrisation adéquate de la plaie avant de signer un consentement éclairé).
   2. Le carcinome in situ (CCIS) du cancer du col de l'utérus ou du sein, qui a été traité thérapeutiquement, n'a montré aucun signe de récidive pendant au moins 3 ans avant la signature du consentement éclairé.
   3. La tumeur maligne primitive a été complètement réséquée et en rémission complète depuis ≥ 5 ans.
9. Patients atteints de maladies neuroauto-immunes ou inflammatoires actives (par exemple, syndrome de Guillian-Barré, sclérose latérale amyotrophique).
10. Patients présentant d'autres conditions jugées impropres à l'inscription dans cette étude clinique par l'investigateur.