Bezpieczeństwo i skuteczność metabolicznie uzbrojonych komórek T CD19 CAR-T (Meta10-19) w leczeniu nawrotowych i/lub opornych na leczenie nowotworów hematologicznych z komórek B CD19-dodatnich Badania kliniczne

Kryteria przyjęcia:

1. Przedział wiekowy: od 6 miesięcy do 18 lat włącznie, zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet.
2. Pacjent lub jego opiekun dobrowolnie podpisali świadomą zgodę.

3. Pacjenci z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami hematologicznymi z limfocytów B CD19-dodatnimi:

   1. Nawrotowy lub oporny na leczenie B-ALL (spełniający jeden z poniższych warunków):

      • Pacjenci, u których nawrót choroby następuje w ciągu 30 miesięcy po początkowej remisji, z > 5% komórek pierwotnych (limfoblastów i prolimfocytów) w morfologii szpiku kostnego, potwierdzonej cytometrią przepływową.
      • Pacjenci, u których nawrót choroby nastąpił po 30 miesiącach od początkowej remisji i nie udało im się osiągnąć całkowitej remisji lub wykazują słabą odpowiedź na wczesne leczenie po jednym cyklu standardowej terapii indukcyjnej.
      • Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) i muszą przejść badania przesiewowe 3 miesiące po HSCT.
      • Pacjenci, którzy nie osiągnęli CR po standaryzowanej chemioterapii lub u których po 3 miesiącach chemioterapii stwierdza się minimalną chorobę resztkową (MRD) w szpiku kostnym >1%.
      • Pacjenci z chromosomem filadelfijskim (Ph+), u których nie uzyskano CR lub nawrotu choroby po leczeniu co najmniej dwoma inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI).
      • Pacjenci, którzy nie są odpowiednimi kandydatami do allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

   2. Nawrotowy lub oporny na leczenie CD19+ B-NHL (spełniający jeden z poniższych warunków):

      • Pacjenci, którzy byli leczeni przeciwciałami CD20 (takimi jak rytuksymab) i co najmniej dwoma schematami chemioterapii, z których jeden powinien zawierać antracykliny.
      • Po tych zabiegach u pacjentów wystąpiła stabilna choroba (SD) (czas trwania SD ≤12 miesięcy) lub progresja choroby.
      • Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po auto/allo-HSCT lub którzy nie kwalifikują się do HSCT.
      • Pacjenci z chłoniakiem typu double-hit i triple-hit, którzy nie odpowiadają na leczenie drugiej linii.
4. Dodatnia ekspresja CD19 potwierdzona immunohistochemią lub cytometrią przepływową.
5. W przypadku uczestników, u których wcześniejsza terapia komórkami T CD19-CAR zakończyła się niepowodzeniem: upłynęło co najmniej 30 dni od otrzymania przez uczestnika ostatniej terapii komórkami T CD19-CAR.
6. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany na początku badania, zgodnie z zaleceniami oceny wstępnej, stopnia zaawansowania i oceny odpowiedzi w przypadku chłoniaka Hodgkina i chłoniaka nieziarniczego (wydanie z 2014 r.).
7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
8. ECOG ≤ 1.

9. Funkcja narządów:

   1. Wyniki badania morfologii krwi (CBC) powinny spełniać następujące kryteria w ciągu 24 godzin przed aferezą (unikać transfuzji krwi/płytek krwi, stosowania czynników wzrostu komórek (z wyjątkiem rekombinowanej erytropoetyny) i innych metod leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni przed badaniem):

      • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5×10^9 /l (z wyjątkiem osób otrzymujących chemioterapię pomostową).
      • Płytki krwi (PLT) ≥ 25×10^9 /l.
      • Hemoglobina (Hb) ≥ 70,0 g/l

   2. Biochemia krwi:

      • Kreatynina w surowicy (Scr) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 40 ml/min (obliczone przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta).
      • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5×GGN.
      • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5×GGN.
      • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 2×GGN; Do badania można włączyć pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta z TBIL ≤ 3×GGN i bilirubiną bezpośrednią (DBIL) ≤1,5×ULN.
      • Amylaza (AMY) i lipaza (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5×GGN.
      • Jeśli obecne są przerzuty do kości lub wątroby, AspAT, ALT, ALP ≤ 5×GGN.
   3. Czas protrombinowy (PT) wydłużył się ≤ 4 s, fibrynogen ≥ 1 g/l, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN.
   4. Czynność płuc: duszność ≤ 1. stopnia CTCAE i wysycenie krwi tlenem (SaO2) ≥ 91% w otaczającym powietrzu.
10. Stabilność hemodynamiczną oceniano za pomocą echokardiografii lub wielokanałowej angiografii radionuklidowej (MUGA) przy frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≥ 45%.

11. Pacjenci przyjmujący następujące leki muszą spełniać następujące kryteria:

    1. Steroidy: Należy przerwać podawanie dawek terapeutycznych steroidów na 2 tygodnie przed infuzją Meta10-19. Dopuszczalne są jednak fizjologiczne dawki zastępcze steroidów, zawierające hydrokortyzon lub jego odpowiednik w dawce < 6-12 mg/mm^2/dobę.
    2. Leki immunosupresyjne: Wszelkie leki immunosupresyjne należy odstawić ≥ 4 tygodnie przed podpisaniem świadomej zgody.
    3. Terapię antyproliferacyjną inną niż chemioterapia przygotowująca należy przerwać w ciągu 2 tygodni przed infuzją Meta10-19.
    4. Leczenie chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN) należy przerwać na 1 tydzień przed infuzją preparatu Meta10-19 (np. metotreksatu podawanego dooponowo).
12. Jak ustalili naukowcy, pacjenci, którzy wyzdrowieli po toksyczności poprzednich terapii, to znaczy, że stopień toksyczności CTCAE wynosi mniej niż 1 (z wyłączeniem toksyczności specyficznej stopnia 2 lub niższej, takiej jak utrata włosów uznawana za nieodwracalną w krótkim czasie) przez badaczy) nadają się do chemioterapii przed leczeniem i terapii komórkami CAR-T.
13. Pacjent powinien mieć odpowiedni dostęp żylny do przeprowadzenia aferezy lub pobrania krwi obwodowej, bez innych przeciwwskazań do separacji krwinek.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie innymi niż białaczka OUN, takimi jak napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
2. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię inną niż chemioterapia przygotowująca w ciągu 2 tygodni przed wlewem Meta10-19.
3. Pacjenci, którzy brali udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
4. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (określanym jako dodatni pod względem antygenu powierzchniowego lub przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, ze współistniejącym poziomem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatni pod względem RNA HCV).
5. Pacjenci, u których stwierdzono przeciwciała przeciwko wirusowi HIV lub krętkowi blademu.
6. Pacjenci z niekontrolowanymi ostrymi, zagrażającymi życiu zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi (np. dodatnie posiewy krwi ≤ 72 godziny przed infuzją Meta10-19).
7. Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną i/lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

8. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie mogą kwalifikować się do włączenia pod następującymi warunkami:

   1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (wymagający odpowiedniego gojenia ran przed podpisaniem świadomej zgody).
   2. Rak in situ (DCIS) raka szyjki macicy lub piersi, który był leczony terapeutycznie, nie wykazywał cech wznowy przez co najmniej 3 lata przed podpisaniem świadomej zgody.
   3. Pierwotny nowotwór złośliwy został całkowicie usunięty i uzyskał całkowitą remisję przez ≥ 5 lat.
9. Pacjenci z aktywnymi chorobami neuroautoimmunologicznymi lub zapalnymi (np. zespół Guillana-Barre'a, stwardnienie zanikowe boczne).
10. Pacjenci z innymi schorzeniami uznanymi przez badacza za nieodpowiednie do włączenia do tego badania klinicznego.