Seguridad y eficacia de las células CAR-T CD19 metabólicamente armadas (Meta10-19) en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas hematológicas de células B CD19 positivas en recaída y / o refractarias Investigación clínica

Criterios de inclusión:

1. Rango de edad: 6 meses a 18 años, inclusive, tanto para hombres como para mujeres.
2. El paciente o su tutor firmaron voluntariamente el consentimiento informado.

3. Pacientes con neoplasias malignas hematológicas de células B CD19 positivas en recaída o refractarias:

   1. LLA-B recidivante o refractaria (que cumple una de las siguientes condiciones):

      • Pacientes que recaen dentro de los 30 meses posteriores a la remisión inicial, con >5% de células primordiales (linfoblastos y prolinfocitos) en la morfología de la médula ósea, confirmada mediante citometría de flujo.
      • Pacientes que recaen 30 meses después de la remisión inicial y no logran lograr una remisión completa o muestran una mala respuesta al tratamiento temprano después de un ciclo de terapia de inducción estandarizada.
      • Pacientes que recaen después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) y deben someterse a pruebas de detección 3 meses después del TCMH.
      • Pacientes que no logran RC después de la quimioterapia estandarizada, o que tienen >1% de enfermedad residual mínima (ERM) en la médula ósea después de 3 meses de quimioterapia.
      • Pacientes con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) que no logran RC o recaen después de ser tratados con al menos dos inhibidores de la tirosina quinasa (TKI).
      • Pacientes que no son candidatos aptos para un alotrasplante de células madre hematopoyéticas.

   2. NHL-B CD19+ en recaída o refractario (que cumple una de las siguientes condiciones):

      • Pacientes que hayan sido tratados con anticuerpos CD20 (como rituximab) y al menos dos regímenes de quimioterapia, uno de los cuales debe incluir antraciclinas.
      • Después de estos tratamientos, los pacientes experimentaron enfermedad estable (SD) (con una duración de SD ≤12 meses) o progresión de la enfermedad.
      • Pacientes que recaen después de un TCMH automático/alo-TCMH, o que no son elegibles para un TCMH.
      • Pacientes con linfoma de doble y triple afectación que no responden al tratamiento de segunda línea.
4. Expresión positiva de CD19 confirmada por inmunohistoquímica o citometría de flujo.
5. Para los participantes que habían fracasado en la terapia previa con células T CD19-CAR: han transcurrido al menos 30 días desde que el participante recibió la última terapia con células T CD19-CAR.
6. Presencia de al menos una lesión medible al inicio del estudio, según las recomendaciones de evaluación inicial, estadificación y evaluación de respuesta para el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin (edición de 2014).
7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
8. ECOG ≤ 1.

9. Función de los órganos:

   1. Los resultados de la prueba de hemograma completo (CBC) deben cumplir con los siguientes criterios dentro de las 24 horas previas a la aféresis (evitar transfusiones de sangre/plaquetas, factores de crecimiento celular (excepto eritropoyetina recombinante) y otros tratamientos de apoyo dentro de los 7 días previos a la prueba):

      • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5 × 10 ^ 9 / L (excepto aquellos que reciben quimioterapia puente).
      • Plaquetas (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Hemoglobina (Hb) ≥ 70,0 g/L

   2. Bioquímica sanguínea:

      • Creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × Límite superior normal (LSN), o Aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 40 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).
      • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN.
      • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN.
      • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2 × LSN; Se pueden incluir pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht con TBIL ≤ 3 × LSN y bilirrubina directa (DBIL) ≤1,5 ​​× LSN.
      • Amilasa (AMY) y lipasa (LPS) ≤ 1,5×LSN.
      • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN.
      • Si hay metástasis óseas o hepáticas, AST, ALT, ALP ≤ 5 × LSN.
   3. El tiempo de protrombina (PT) se extendió ≤ 4 s, fibrinógeno ≥ 1 g/l, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.
   4. Función pulmonar: disnea ≤ CTCAE grado 1 y saturación de oxígeno en sangre (SaO2) ≥ 91% en aire ambiente.
10. La estabilidad hemodinámica se determinó mediante ecocardiografía o angiografía con radionúclidos multicanal (MUGA) con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%.

11. Los pacientes que toman los siguientes medicamentos deben cumplir los siguientes criterios:

    1. Esteroides: las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19. Sin embargo, se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides, con hidrocortisona o su equivalente <6-12 mg/mm^2/día.
    2. Agentes inmunosupresores: Cualquier medicamento inmunosupresor debe suspenderse ≥ 4 semanas antes de firmar el consentimiento informado.
    3. La terapia antiproliferativa que no sea la quimioterapia de acondicionamiento previo debe suspenderse dentro de las 2 semanas previas a la infusión de Meta10-19.
    4. El tratamiento para enfermedades del sistema nervioso central (SNC) debe suspenderse 1 semana antes de la infusión de Meta10-19 (p. ej., metotrexato intratecal).
12. Según lo determinado por los investigadores, los pacientes que se han recuperado de la toxicidad de los tratamientos anteriores, es decir, el grado de toxicidad CTCAE es inferior a 1 (excluyendo la toxicidad específica de grado 2 o inferior, como la caída del cabello, considerada irrecuperable en un corto período de tiempo). por los investigadores) son adecuados para recibir quimioterapia previa al tratamiento y terapia con células CAR-T.
13. El paciente debe tener un acceso venoso adecuado para aféresis o extracción de sangre periférica, sin otras contraindicaciones para la separación de células sanguíneas.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) distintas de la leucemia del SNC, como trastornos convulsivos, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
2. Pacientes que habían recibido quimioterapia distinta de la quimioterapia de precondicionamiento dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión de Meta10-19.
3. Pacientes que hayan participado en otros ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
4. Pacientes con hepatitis B activa (definida como positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo central de la hepatitis B, con un nivel concomitante de ADN del virus de la hepatitis B > 1000 copias/ml) o hepatitis C (positivo para el ARN del VHC).
5. Pacientes con anticuerpos positivos contra el VIH o anticuerpos contra el treponema pallidum.
6. Pacientes con infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (p. ej., hemocultivos positivos ≤ 72 horas antes de la infusión de Meta10-19).
7. Pacientes con angina de pecho inestable y/o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

8. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas pueden ser elegibles para la inscripción bajo las siguientes condiciones:

   1. Carcinoma de células basales o escamosas adecuadamente tratado (que requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de firmar el consentimiento informado).
   2. El carcinoma in situ (CDIS) de cáncer de cuello uterino o de mama, que haya sido tratado terapéuticamente, no haya mostrado signos de recurrencia durante al menos 3 años antes de la firma del consentimiento informado.
   3. La neoplasia maligna primaria ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥ 5 años.
9. Pacientes con enfermedades neuroautoinmunes o inflamatorias activas (p. ej., síndrome de Guillian-Barré, esclerosis lateral amiotrófica).
10. Pacientes con otras afecciones que el investigador considere no aptas para la inscripción en este estudio clínico.