Veiligheid en werkzaamheid van metabolisch bewapende CD19 CAR-T-cellen (Meta10-19) bij de behandeling van recidiverende en/of refractaire CD19-positieve B-cel hematologische maligniteiten Klinisch onderzoek

Inclusiecriteria:

1. Leeftijdscategorie: 6 maanden tot en met 18 jaar oud, voor zowel mannen als vrouwen.
2. De patiënt of zijn of haar voogd heeft de geïnformeerde toestemming vrijwillig ondertekend.

3. Patiënten met recidiverende of refractaire CD19-positieve B-cel hematologische maligniteiten:

   1. Recidiverende of refractaire B-ALL (die aan een van de volgende voorwaarden voldoet):

      • Patiënten die binnen 30 maanden na de initiële remissie terugvallen, met >5% primordiale cellen (lymfoblast en prolymfocyt) in de beenmergmorfologie, bevestigd door flowcytometrie.
      • Patiënten die 30 maanden na de initiële remissie terugvallen en geen volledige remissie bereiken of een slechte respons vertonen op een vroege behandeling na één kuur met gestandaardiseerde inductietherapie.
      • Patiënten die terugvallen na allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) en 3 maanden na HSCT een screening moeten ondergaan.
      • Patiënten die geen CR bereiken na gestandaardiseerde chemotherapie, of die >1% minimale residuele ziekte (MRD) in het beenmerg hebben na 3 maanden chemotherapie.
      • Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) patiënten die geen CR of terugval bereiken na behandeling met ten minste twee tyrosinekinaseremmers (TKI).
      • Patiënten die geen geschikte kandidaten zijn voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.

   2. Recidiverende of refractaire CD19+ B-NHL (voldoet aan een van de volgende voorwaarden):

      • Patiënten die zijn behandeld met CD20-antilichamen (zoals rituximab) en ten minste twee chemotherapiebehandelingen, waarvan er één antracyclines moet bevatten.
      • Na deze behandelingen ervoeren patiënten een stabiele ziekte (SD) (met SD-duur ≤12 maanden) of ziekteprogressie.
      • Patiënten die terugvallen na auto/allo-HSCT, of die niet in aanmerking komen voor HSCT.
      • Patiënten met double-hit- en triple-hit-lymfoom die niet reageren op tweedelijnsbehandeling.
4. Positieve CD19-expressie bevestigd door immunohistochemie of flowcytometrie.
5. Voor deelnemers bij wie eerdere CD19-CAR T-celtherapie niet is geslaagd: er zijn ten minste 30 dagen verstreken sinds de deelnemer de laatste CD19-CAR T-celtherapie heeft gekregen.
6. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie bij baseline, volgens de initiële beoordeling, stadiëring en responsbeoordelingsaanbevelingen voor Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom (editie 2014).
7. Levensverwachting ≥ 12 weken.
8. ECOG ≤ 1.

9. Orgaanfunctie:

   1. De resultaten van een volledige bloedtelling (CBC) moeten binnen 24 uur vóór de aferese aan de volgende criteria voldoen (vermijd bloed-/bloedplaatjestransfusie, celgroeifactoren (behalve recombinant erytropoëtine) en andere ondersteunende behandelingen binnen 7 dagen voorafgaand aan de test):

      • Absoluut lymfocytenaantal (ALC) ≥ 0,5×10^9/l (behalve voor degenen die overbruggingschemotherapie krijgen).
      • Bloedplaatjes (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Hemoglobine (Hb) ≥ 70,0 g/l

   2. Bloedbiochemie:

      • Serumcreatinine (Scr) ≤ 1,5× Bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (Ccr) ≥ 40 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule).
      • Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      • Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5×ULN.
      • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2×ULN; Patiënten met het Gilbert-Meulengrachtsyndroom met TBIL ≤ 3×ULN en Direct Bilirubine (DBIL) ≤1,5×ULN kunnen in aanmerking komen.
      • Amylase (AMY) en lipase (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5×ULN.
      • Als er bot- of levermetastasen aanwezig zijn, AST, ALT, ALP ≤ 5×ULN.
   3. De protrombinetijd (PT) was verlengd met ≤ 4 s, fibrinogeen ≥ 1 g/l, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN.
   4. Longfunctie: kortademigheid ≤ CTCAE graad 1 en zuurstofsaturatie in het bloed (SaO2) ≥ 91% in de omgevingslucht.
10. De hemodynamische stabiliteit werd bepaald door echocardiografie of meerkanaals radionuclide-angiografie (MUGA) met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%.

11. Patiënten die de volgende medicijnen gebruiken, moeten aan de volgende criteria voldoen:

    1. Steroïden: Therapeutische doses steroïden moeten 2 weken vóór de Meta10-19-infusie worden stopgezet. Fysiologische vervangingsdoses steroïden zijn echter wel toegestaan, waarbij hydrocortison of het equivalent daarvan < 6-12 mg/mm^2/dag is.
    2. Immunosuppressiva: Elke immunosuppressieve medicatie moet ≥ 4 weken vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden stopgezet.
    3. Antiproliferatieve therapie anders dan preconditionerende chemotherapie moet binnen 2 weken vóór de Meta10-19-infusie worden gestaakt.
    4. De behandeling van ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS) moet 1 week vóór de infusie van Meta10-19 worden gestopt (bijv. intrathecaal methotrexaat).
12. Zoals bepaald door de onderzoekers, worden patiënten die hersteld zijn van de toxiciteit van de vorige behandelingen, dat wil zeggen dat de CTCAE-toxiciteitsgraad minder dan 1 is (exclusief specifieke toxiciteit van graad 2 of lager, zoals haaruitval, die in een kort tijdsbestek onherstelbaar wordt geacht door de onderzoekers) zijn geschikt voor chemotherapie voorafgaand aan de behandeling en CAR-T-celtherapie.
13. De patiënt moet voldoende veneuze toegang hebben voor aferese of perifere bloedafname, zonder andere contra-indicaties voor het scheiden van bloedcellen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS) dan CZS-leukemie, zoals convulsies, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het CZS betrokken is.
2. Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie een andere chemotherapie hadden gekregen dan preconditionerende chemotherapie.
3. Patiënten die binnen 30 dagen vóór inschrijving aan andere klinische onderzoeken hebben deelgenomen.
4. Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis B-kernantilichaam, met gelijktijdig DNA-niveau van het hepatitis B-virus > 1000 kopieën/ml) of hepatitis C (positief voor HCV-RNA).
5. Patiënten die positief zijn voor HIV-antilichamen of treponema pallidum-antilichamen.
6. Patiënten met ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfecties (bijv. positieve bloedkweken ≤ 72 uur vóór de meta10-19-infusie).
7. Patiënten met instabiele angina pectoris en/of een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.

8. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten kunnen onder de volgende voorwaarden in aanmerking komen voor inschrijving:

   1. Adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom (waarbij adequate wondgenezing vereist is voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend).
   2. Carcinoma in situ (DCIS) van baarmoederhals- of borstkanker, dat therapeutisch is behandeld, heeft gedurende ten minste drie jaar voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming geen tekenen van recidief vertoond.
   3. De primaire maligniteit is volledig verwijderd en verkeert in volledige remissie gedurende ≥ 5 jaar.
9. Patiënten met actieve neuroauto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (bijv. Guillian-Barre-syndroom, amyotrofische laterale sclerose).
10. Patiënten met andere aandoeningen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor deelname aan dit klinische onderzoek.