Segurança e eficácia de células CAR-T CD19 armadas metabolicamente (Meta10-19) no tratamento de doenças hematológicas de células B positivas para CD19 recidivantes e/ou refratárias Pesquisa clínica

Critério de inclusão:

1. Faixa etária: de 6 meses a 18 anos, inclusive, tanto para homens quanto para mulheres.
2. O paciente ou seu responsável assinaram voluntariamente o consentimento informado.

3. Pacientes com malignidades hematológicas de células B positivas para CD19 recidivantes ou refratárias:

   1. B-ALL recidivante ou refratário (atendendo a uma das seguintes condições):

      • Pacientes que apresentam recidiva dentro de 30 meses após a remissão inicial, com >5% de células primordiais (linfoblastos e prolinfócitos) na morfologia da medula óssea, confirmada por citometria de fluxo.
      • Pacientes que recidivam 30 meses após a remissão inicial e não conseguem atingir a remissão completa ou apresentam resposta fraca ao tratamento precoce após um ciclo de terapia de indução padronizada.
      • Pacientes que apresentam recidiva após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e devem ser submetidos a triagem 3 meses após o TCTH.
      • Pacientes que não atingem RC após quimioterapia padronizada ou apresentam >1% de doença residual mínima (DRM) na medula óssea após 3 meses de quimioterapia.
      • Pacientes com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) que não atingem RC ou recidivam após serem tratados com pelo menos dois inibidores de tirosina quinase (TKI).
      • Pacientes que não são candidatos adequados para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.

   2. CD19+ B-NHL recidivante ou refratário (atendendo a uma das seguintes condições):

      • Pacientes que foram tratados com anticorpos CD20 (como rituximabe) e pelo menos dois regimes de quimioterapia, um dos quais deve incluir antraciclinas.
      • Após esses tratamentos, os pacientes apresentaram doença estável (SD) (com duração de SD ≤12 meses) ou progressão da doença.
      • Pacientes que recidivam após auto/alo-TCTH ou não são elegíveis para TCTH.
      • Pacientes com linfoma duplo e triplo que não respondem ao tratamento de segunda linha.
4. Expressão positiva de CD19 confirmada por imunohistoquímica ou citometria de fluxo.
5. Para participantes que falharam na terapia anterior com células T CD19-CAR: pelo menos 30 dias se passaram desde que o participante recebeu a última terapia com células T CD19-CAR.
6. Presença de pelo menos uma lesão mensurável no início do estudo, de acordo com as recomendações de avaliação inicial, estadiamento e avaliação de resposta para linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin (edição de 2014).
7. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
8. ECOG ≤ 1.

9. Função do órgão:

   1. Os resultados do hemograma completo (CBC) devem atender aos seguintes critérios dentro de 24 horas antes da aférese (evitar transfusão de sangue/plaquetas, fatores de crescimento celular (exceto eritropoietina recombinante) e outros tratamentos de suporte nos 7 dias anteriores ao teste):

      • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,5×10^9 /L (exceto para aqueles que recebem quimioterapia ponte).
      • Plaquetas (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Hemoglobina (Hb) ≥ 70,0 g/L

   2. Bioquímica do sangue:

      • Creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5× Limite superior do normal (ULN), ou depuração de creatinina (Ccr) ≥ 40 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
      • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN.
      • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2×ULN; Pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht com TBIL ≤ 3×ULN e bilirrubina direta (DBIL) ≤1,5×ULN podem ser incluídos.
      • Amilase (AMY) e Lipase (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5×ULN.
      • Se houver metástases ósseas ou hepáticas, AST, ALT, ALP ≤ 5×ULN.
   3. O tempo de protrombina (TP) foi estendido ≤ 4 s, fibrinogênio ≥ 1 g/L, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×ULN.
   4. Função pulmonar: dispneia ≤ grau 1 CTCAE e saturação de oxigênio no sangue (SaO2) ≥ 91% em ar ambiente.
10. A estabilidade hemodinâmica foi determinada por ecocardiografia ou angiografia radionuclídica multicanal (MUGA) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45％.

11. Os pacientes que tomam os seguintes medicamentos devem atender aos seguintes critérios:

    1. Esteróides: Doses terapêuticas de esteróides devem ser descontinuadas 2 semanas antes da infusão de Meta10-19. No entanto, são permitidas doses de reposição fisiológica de esteróides, com hidrocortisona ou seu equivalente < 6-12mg/mm^2/dia.
    2. Agentes imunossupressores: Qualquer medicação imunossupressora deve ser interrompida ≥ 4 semanas antes da assinatura do consentimento informado.
    3. A terapia antiproliferativa, exceto a quimioterapia de pré-condicionamento, deve ser interrompida 2 semanas antes da infusão de Meta10-19.
    4. O tratamento para doenças do sistema nervoso central (SNC) deve ser interrompido 1 semana antes da infusão de Meta10-19 (por exemplo,., metotrexato intratecal).
12. Conforme apurado pelos pesquisadores, serão admitidos pacientes que se recuperaram da toxicidade dos tratamentos anteriores, ou seja, o grau de toxicidade do CTCAE for menor que 1 (excluindo toxicidade específica de grau 2 ou inferior, como queda de cabelo, considerada irrecuperável em curto espaço de tempo). pelos pesquisadores) são adequados para receber quimioterapia pré-tratamento e terapia com células CAR-T.
13. O paciente deve ter acesso venoso adequado para aférese ou coleta de sangue periférico, sem outras contraindicações para separação de células sanguíneas.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com histórico de doenças do sistema nervoso central (SNC) que não sejam leucemia do SNC, como distúrbios convulsivos, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
2. Pacientes que receberam quimioterapia diferente da quimioterapia de pré-condicionamento nas 2 semanas anteriores à infusão de Meta10-19.
3. Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos nos 30 dias anteriores à inscrição.
4. Pacientes com hepatite B ativa (definida como positiva para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo central da hepatite B, com nível concomitante de DNA do vírus da hepatite B > 1000 cópias/ml) ou hepatite C (positiva para RNA do HCV).
5. Pacientes positivos para anticorpos HIV ou anticorpos contra treponema pallidum.
6. Pacientes com infecções bacterianas, virais ou fúngicas agudas não controladas com risco de vida (por exemplo,. hemoculturas positivas ≤ 72 horas antes da infusão de Meta10-19).
7. Pacientes com angina de peito instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição.

8. Pacientes com histórico de outras doenças malignas podem ser elegíveis para inscrição nas seguintes condições:

   1. Carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente (exigindo cicatrização adequada da ferida antes de assinar o consentimento informado).
   2. O carcinoma in situ (CDIS) de câncer cervical ou de mama, que foi tratado terapeuticamente, não apresentou sinais de recorrência por pelo menos 3 anos antes da assinatura do consentimento informado.
   3. A malignidade primária foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥ 5 anos.
9. Pacientes com condições neuroautoimunes ou inflamatórias ativas (por exemplo, síndrome de Guillian-Barré, esclerose lateral amiotrófica).
10. Pacientes com outras condições consideradas inadequadas para inscrição neste estudo clínico pelo investigador.