Sikkerhet og effekt av metabolsk væpnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) ved behandling av residiverende og/eller refraktær CD19-positive B-celle hematologiske maligniteter Klinisk forskning

Inklusjonskriterier:

1. Aldersspenning: 6 måneder til 18 år, inkludert, for både menn og kvinner.
2. Pasienten eller deres foresatte signerte frivillig samtykket.

3. Pasienter med residiverende eller refraktær CD19-positive B-celle hematologiske maligniteter:

   1. Tilbakefallende eller refraktær B-ALL (oppfyller en av følgende betingelser):

      • Pasienter som får tilbakefall innen 30 måneder etter den første remisjonen, med >5 % primordiale celler (lymfoblast og prolymfocytt) i benmargsmorfologi, bekreftet ved flowcytometri.
      • Pasienter som får tilbakefall 30 måneder etter den første remisjonen og ikke oppnår fullstendig remisjon eller viser dårlig respons på tidlig behandling etter ett kurs med standardisert induksjonsterapi.
      • Pasienter som får tilbakefall etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) og må gjennomgå screening 3 måneder etter HSCT.
      • Pasienter som ikke oppnår CR etter standardisert kjemoterapi, eller har >1 % minimal restsykdom (MRD) i benmarg etter 3 måneders kjemoterapi.
      • Philadelphia-kromosompositive (Ph+) pasienter som ikke oppnår CR eller tilbakefall etter å ha blitt behandlet med minst to tyrosinkinasehemmere (TKI).
      • Pasienter som ikke er egnede kandidater for allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

   2. Tilbakefallende eller refraktær CD19+ B-NHL (oppfyller en av følgende betingelser):

      • Pasienter som har blitt behandlet med CD20-antistoffer (som rituximab) og minst to kjemoterapiregimenter, hvorav ett bør inkludere antracykliner.
      • Etter disse behandlingene opplevde pasientene stabil sykdom (SD) (med SD-varighet ≤12 måneder) eller sykdomsprogresjon.
      • Pasienter som får tilbakefall etter auto/allo-HSCT, eller som ikke er kvalifisert for HSCT.
      • Pasienter med dobbelt- og trippel-hit lymfom som ikke responderer på annenlinjebehandling.
4. Positivt CD19-uttrykk bekreftet ved immunhistokjemi eller flowcytometri.
5. For deltakere som hadde mislyktes tidligere CD19-CAR T-celleterapi: minst 30 dager har gått siden deltakeren mottok siste CD19-CAR T-celleterapi.
6. Tilstede minst én målbar lesjon ved baseline, i henhold til anbefalingene for innledende vurdering, stadie- og responsvurdering for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-utgaven).
7. Forventet levealder ≥ 12 uker.
8. ECOG ≤ 1.

9. Organfunksjon:

   1. Testresultater for fullstendig blodtelling (CBC) bør oppfylle følgende kriterier innen 24 timer før aferese (Unngå blod-/blodplatetransfusjon, cellevekstfaktorer (unntatt rekombinant erytropoietin) og andre støttende behandlinger innen 7 dager før testen):

      • Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 0,5×10^9 /L (bortsett fra de som får brokjemoterapi).
      • Blodplater (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Hemoglobin (Hb) ≥ 70,0 g/L

   2. Blodbiokjemi:

      • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN), eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 40 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen).
      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN.
      • Total bilirubin (TBIL) ≤ 2×ULN; Pasienter som med Gilbert-Meulengracht syndrom med TBIL ≤ 3×ULN og Direct Bilirubin (DBIL) ≤1,5×ULN kan inkluderes.
      • Amylase (AMY) og Lipase (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5×ULN.
      • Hvis ben- eller levermetastaser er tilstede, ASAT, ALT, ALP ≤ 5×ULN.
   3. Protrombintiden (PT) ble forlenget ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/L, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN.
   4. Lungefunksjon: dyspné ≤ CTCAE grad 1 og oksygenmetning i blodet (SaO2) ≥ 91 % i omgivelsesluft.
10. Hemodynamisk stabilitet ble bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) med en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45％.

11. Pasienter som tar følgende medisiner må oppfylle følgende kriterier:

    1. Steroider: Terapeutiske doser av steroider må seponeres 2 uker før Meta10-19 infusjon. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt, med hydrokortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm^2/dag.
    2. Immunsuppressive midler: All immunsuppressiv medisin må stoppes ≥ 4 uker før informert samtykke signeres.
    3. Annen antiproliferativ behandling enn prekondisjonerende kjemoterapi bør avbrytes innen 2 uker før Meta10-19-infusjon.
    4. Behandling for sykdommer i sentralnervesystemet (CNS) må stoppes 1 uke før Meta10-19 infusjon (f.eks. intratekal metotreksat).
12. Som bestemt av forskerne, er pasienter som har kommet seg etter toksisiteten til de tidligere behandlingene, det vil si at CTCAE-toksisitetsgraden er mindre enn 1 (ekskludert spesifikk toksisitet av grad 2 eller lavere, som hårtap, ansett som uopprettelig i løpet av en kort tidsramme av forskerne) er egnet for å motta kjemoterapi før behandling og CAR-T-celleterapi.
13. Pasienten bør ha tilstrekkelig venøs tilgang for aferese eller perifer blodoppsamling, uten andre kontraindikasjoner for separasjon av blodceller.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med en historie med andre sykdommer i sentralnervesystemet (CNS) enn CNS-leukemi, slik som anfallsforstyrrelser, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
2. Pasienter som hadde fått annen kjemoterapi enn prekondisjonerende kjemoterapi innen 2 uker før Meta10-19-infusjon.
3. Pasienter som har deltatt i andre kliniske studier innen 30 dager før påmelding.
4. Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som positiv for hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt B-kjerneantistoff, med samtidig hepatitt B-virus DNA-nivå > 1000 kopier/ml) eller hepatitt C (positiv for HCV RNA).
5. Pasienter som er positive for HIV-antistoffer eller treponema pallidum-antistoffer.
6. Pasienter med ukontrollerte akutte livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner (f.eks. positive blodkulturer ≤ 72 timer før Meta10-19 infusjon).
7. Pasienter med ustabil angina pectoris og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding.

8. Pasienter med historie med andre maligniteter kan være kvalifisert for registrering under følgende forhold:

   1. Adekvat behandlet basal- eller plateepitelkarsinom (krever tilstrekkelig sårheling før informert samtykke signeres).
   2. Carcinoma in situ (DCIS) av livmorhals- eller brystkreft, som har blitt behandlet terapeutisk, har ikke vist noen tegn på tilbakefall i minst 3 år før signering av informert samtykke.
   3. Den primære maligniteten har blitt fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥ 5 år.
9. Pasienter med aktive nevroautoimmune eller inflammatoriske tilstander (f.eks. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose).
10. Pasienter med andre tilstander som etterforskeren anser som uegnet for å delta i denne kliniske studien.