Bezpečnost a účinnost metabolicky vyzbrojených CD19 CAR-T buněk (Meta10-19) při léčbě recidivujících a/nebo refrakterních CD19-pozitivních B lymfocytárních hematologických malignit Klinický výzkum

Kritéria pro zařazení:

1. Věkové rozmezí: 6 měsíců až 18 let včetně, pro muže i ženy.
2. Pacient nebo jeho opatrovník informovaný souhlas podepsali dobrovolně.

3. Pacienti s relabujícími nebo refrakterními CD19-pozitivními B lymfocytárními hematologickými malignitami:

   1. Recidivující nebo refrakterní B-ALL (splňující jednu z následujících podmínek):

      • Pacienti s relapsem do 30 měsíců po počáteční remisi s >5 % primordiálních buněk (lymfoblast a prolymfocyt) v morfologii kostní dřeně potvrzené průtokovou cytometrií.
      • Pacienti, kteří relabují 30 měsíců po počáteční remisi a nedosáhnou kompletní remise nebo vykazují špatnou odpověď na časnou léčbu po jednom cyklu standardizované indukční terapie.
      • Pacienti, u kterých dojde k relapsu po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a musí podstoupit screening 3 měsíce po HSCT.
      • Pacienti, kteří nedosáhnou CR po standardizované chemoterapii nebo mají > 1 % minimální reziduální nemoc (MRD) v kostní dřeni po 3 měsících chemoterapie.
      • Pacienti s pozitivním filadelfským chromozomem (Ph+), kteří nedosáhnou CR nebo recidivují po léčbě alespoň dvěma inhibitory tyrozinkinázy (TKI).
      • Pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

   2. Recidivující nebo refrakterní CD19+ B-NHL (splňující jednu z následujících podmínek):

      • Pacienti, kteří byli léčeni protilátkami proti CD20 (jako je rituximab) a alespoň dvěma režimy chemoterapie, z nichž jeden by měl zahrnovat antracykliny.
      • Po těchto léčbách pacienti zaznamenali stabilní onemocnění (SD) (s trváním SD ≤ 12 měsíců) nebo progresi onemocnění.
      • Pacienti, u kterých dojde k relapsu po auto/allo-HSCT nebo nejsou způsobilí pro HSCT.
      • Pacienti s lymfomem s dvojitým a trojnásobným postižením, kteří nereagují na léčbu druhé linie.
4. Pozitivní exprese CD19 potvrzená imunohistochemií nebo průtokovou cytometrií.
5. Pro účastníky, u kterých selhala předchozí terapie T lymfocyty CD19-CAR: od poslední terapie T lymfocyty CD19-CAR uplynulo nejméně 30 dní.
6. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze na začátku studie, podle doporučení pro počáteční hodnocení, stanovení stadia a hodnocení odpovědi pro Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom (vydání 2014).
7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
8. ECOG ≤ 1.

9. Funkce orgánu:

   1. Výsledky testu kompletního krevního obrazu (CBC) by měly splňovat následující kritéria do 24 hodin před aferézou (vyhněte se transfuzi krve/destiček, buněčným růstovým faktorům (kromě rekombinantního erytropoetinu) a další podpůrné léčbě během 7 dnů před testem):

      • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5×10^9 /l (kromě těch, kteří dostávají překlenovací chemoterapii).
      • Krevní destičky (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Hemoglobin (Hb) ≥ 70,0 g/l

   2. Biochemie krve:

      • Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5× Horní hranice normálu (ULN) nebo Clearance kreatininu (Ccr) ≥ 40 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
      • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN.
      • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2×ULN; Mohou být zařazeni pacienti s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem s TBIL ≤ 3×ULN a přímým bilirubinem (DBIL) ≤1,5×ULN.
      • Amyláza (AMY) a lipáza (LPS) ≤ 1,5 x ULN.
      • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5×ULN.
      • Pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy, AST, ALT, ALP ≤ 5×ULN.
   3. Protrombinový čas (PT) byl prodloužen ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/l, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN.
   4. Plicní funkce: dušnost ≤ CTCAE stupeň 1 a saturace krve kyslíkem (SaO2) ≥ 91 % v okolním vzduchu.
10. Hemodynamická stabilita byla stanovena echokardiografií nebo vícekanálovou radionuklidovou angiografií (MUGA) s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 45％.

11. Pacienti užívající následující léky musí splňovat následující kritéria:

    1. Steroidy: Terapeutické dávky steroidů musí být vysazeny 2 týdny před infuzí Meta10-19. Fyziologické substituční dávky steroidů jsou však povoleny, přičemž hydrokortison nebo jeho ekvivalent < 6-12 mg/mm^2/den.
    2. Imunosupresiva: Jakákoli imunosupresivní léčba musí být vysazena ≥ 4 týdny před podepsáním informovaného souhlasu.
    3. Antiproliferativní léčba jiná než přípravná chemoterapie by měla být ukončena do 2 týdnů před infuzí Meta10-19.
    4. Léčba onemocnění centrálního nervového systému (CNS) musí být ukončena 1 týden před infuzí Meta10-19 (např. intratekální methotrexát).
12. Jak zjistili výzkumníci, pacienti, kteří se zotavili z toxicity předchozí léčby, to znamená, že stupeň toxicity CTCAE je nižší než 1 (vyjma specifické toxicity stupně 2 nebo nižší, jako je vypadávání vlasů, je považováno za nenapravitelné v krátkém časovém rámci podle výzkumníků) jsou vhodné pro předléčenou chemoterapii a terapii CAR-T buňkami.
13. Pacient by měl mít dostatečný žilní přístup pro aferézu nebo odběr periferní krve, bez dalších kontraindikací pro separaci krvinek.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jiných než leukémie CNS, jako jsou záchvatové poruchy, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
2. Pacienti, kteří během 2 týdnů před infuzí Meta10-19 podstoupili jinou chemoterapii než předkondicionační chemoterapii.
3. Pacienti, kteří se zúčastnili jiných klinických studií do 30 dnů před zařazením.
4. Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo jádrovou protilátku hepatitidy B, se současnou hladinou DNA viru hepatitidy B > 1000 kopií/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní na HCV RNA).
5. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HIV protilátky nebo protilátky proti treponema pallidum.
6. Pacienti s nekontrolovanými akutními život ohrožujícími bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (např. pozitivní hemokultury ≤ 72 hodin před infuzí Meta10-19).
7. Pacienti s nestabilní anginou pectoris a/nebo infarktem myokardu během 6 měsíců před zařazením.

8. Pacienti s anamnézou jiných malignit mohou mít nárok na zařazení za následujících podmínek:

   1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (vyžadující adekvátní hojení ran před podpisem informovaného souhlasu).
   2. Karcinom in situ (DCIS) karcinomu děložního čípku nebo prsu, který byl terapeuticky léčen, nevykazoval známky recidivy minimálně 3 roky před podpisem informovaného souhlasu.
   3. Primární malignita byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let.
9. Pacienti s aktivními neuroautoimunitními nebo zánětlivými stavy (např. Guillian-Barreův syndrom, amyotrofická laterální skleróza).
10. Pacienti s jinými onemocněními, které zkoušející považoval za nevhodné pro zařazení do této klinické studie.