Metabolisesti aseistettujen CD19 CAR-T -solujen (Meta10-19) turvallisuus ja tehokkuus uusiutuneiden ja/tai refraktaaristen CD19-positiivisten B-solujen hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa Kliininen tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikähaitari: 6 kuukaudesta 18 vuoteen, sekä miehille että naisille.
2. Potilas tai hänen huoltajansa allekirjoitti vapaaehtoisesti tietoisen suostumuksen.

3. Potilaat, joilla on uusiutuneita tai refraktaarisia CD19-positiivisia B-soluhematologisia pahanlaatuisia kasvaimia:

   1. Relapsoitunut tai tulenkestävä B-ALL (täyttää yhden seuraavista ehdoista):

      • Potilaat, jotka uusiutuvat 30 kuukauden kuluessa alkuperäisestä remissiota ja joiden luuytimen morfologia on yli 5 % alkusoluista (lymfoblasti ja prolymfosyytti), mikä on vahvistettu virtaussytometrialla.
      • Potilaat, jotka uusiutuvat 30 kuukauden kuluttua alkuperäisestä remissiosta ja jotka eivät saavuta täydellistä remissiota tai osoittavat huonoa vastetta varhaiseen hoitoon yhden standardoidun induktiohoitojakson jälkeen.
      • Potilaat, jotka uusiutuvat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen ja joutuvat käymään seulonnassa 3 kuukautta HSCT:n jälkeen.
      • Potilaat, jotka eivät saavuta CR:ää standardoidun kemoterapian jälkeen tai joilla on > 1 % luuytimessä olevaa minimaalista jäännössairautta (MRD) kolmen kuukauden kemoterapian jälkeen.
      • Philadelphia-kromosomipositiiviset (Ph+) -potilaat, jotka eivät saavuta CR:ää tai uusiutumista sen jälkeen, kun niitä on hoidettu vähintään kahdella tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI).
      • Potilaat, jotka eivät sovellu allogeeniseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon.

   2. Relapsoitunut tai tulenkestävä CD19+ B-NHL (täyttää yhden seuraavista ehdoista):

      • Potilaat, joita on hoidettu CD20-vasta-aineilla (kuten rituksimabilla) ja vähintään kahdella kemoterapiahoidolla, joista toisen tulee sisältää antrasykliinejä.
      • Näiden hoitojen jälkeen potilailla oli stabiili sairaus (SD) (SD-kesto ≤12 kuukautta) tai sairauden eteneminen.
      • Potilaat, jotka uusiutuvat auto/allo-HSCT:n jälkeen tai eivät ole oikeutettuja HSCT:hen.
      • Potilaat, joilla on kaksois- ja kolmoislymfooma, jotka eivät reagoi toisen linjan hoitoon.
4. Positiivinen CD19-ekspressio vahvistettu immunohistokemialla tai virtaussytometrialla.
5. Osallistujat, jotka eivät olleet saaneet aiempaa CD19-CAR T-soluhoitoa: vähintään 30 päivää on kulunut siitä, kun osallistuja on saanut viimeisimmän CD19-CAR T-soluhoidon.
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio lähtötilanteessa Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfooman alustavan arvioinnin, station ja vasteen arvioinnin suositusten mukaisesti (2014-painos).
7. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
8. ECOG ≤ 1.

9. Elinten toiminta:

   1. Täydellisen verenkuvan (CBC) testitulosten tulee täyttää seuraavat kriteerit 24 tunnin sisällä ennen afereesia (vältä veren/verihiutalesiirtoa, solujen kasvutekijöitä (paitsi rekombinantti erytropoietiini) ja muita tukihoitoja 7 päivän aikana ennen testiä):

      • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 0,5 × 10^9 /l (paitsi ne, jotka saavat siltakemoterapiaa).
      • Verihiutale (PLT) ≥ 25×10^9 /l.
      • Hemoglobiini (Hb) ≥ 70,0 g/l

   2. Veren biokemia:

      • Seerumin kreatiniini (Scr) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥ 40 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla).
      • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
      • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN.
      • Kokonaisbilirubiini (TBIL) < 2 × ULN; Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä ja TBIL ≤ 3 × ULN ja suora bilirubiini (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.
      • Amylaasi (AMY) ja lipaasi (LPS) ≤ 1,5 × ULN.
      • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN.
      • Jos luu- tai maksametastaaseja esiintyy, AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN.
   3. Protrombiiniaika (PT) pidentyi ≤ 4 s, fibrinogeeni ≥ 1 g/l, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   4. Keuhkojen toiminta: hengenahdistus ≤ CTCAE-aste 1 ja veren happisaturaatio (SaO2) ≥ 91 % ympäröivässä ilmassa.
10. Hemodynaaminen stabiilius määritettiin kaikukardiografialla tai monikanavaisella radionuklidiangiografialla (MUGA) vasemman kammion ejektiofraktiolla (LVEF) ≥ 45％.

11. Potilaiden, jotka käyttävät seuraavia lääkkeitä, on täytettävä seuraavat kriteerit:

    1. Steroidit: Steroidien terapeuttiset annokset on lopetettava 2 viikkoa ennen Meta10-19-infuusiota. Steroidien fysiologiset korvausannokset ovat kuitenkin sallittuja, hydrokortisonilla tai sitä vastaavalla < 6-12 mg/mm^2/vrk.
    2. Immunosuppressiiviset aineet: Kaikki immunosuppressiiviset lääkkeet on lopetettava ≥ 4 viikkoa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
    3. Muu antiproliferatiivinen hoito kuin valmisteleva kemoterapia tulee lopettaa 2 viikon sisällä ennen Meta10-19-infuusiota.
    4. Keskushermoston (CNS) sairauksien hoito on lopetettava viikko ennen Meta10-19-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti).
12. Tutkijoiden mukaan potilaat, jotka ovat toipuneet aikaisempien hoitojen myrkyllisyydestä eli CTCAE-myrkyllisyysasteesta on alle 1 (lukuun ottamatta asteen 2 tai sitä alhaisempaa myrkyllisyyttä, kuten hiustenlähtöä, jota ei pidetä parantumattomana lyhyessä ajassa tutkijat) soveltuvat hoitoa edeltävään kemoterapiaan ja CAR-T-soluhoitoon.
13. Potilaalla tulee olla riittävä laskimopääsy afereesia tai ääreisveren keräämistä varten ilman muita vasta-aiheita verisolujen erottamiselle.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on ollut muita keskushermoston (CNS) sairauksia kuin keskushermoston leukemiaa, kuten kouristuksia, aivoverenkiertohäiriöitä/verenvuotoa, dementiaa, pikkuaivojen sairautta tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
2. Potilaat, jotka olivat saaneet muuta kemoterapiaa kuin valmistelevaa kemoterapiaa kahden viikon aikana ennen Meta10-19-infuusiota.
3. Potilaat, jotka ovat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenille tai hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, ja samanaikainen hepatiitti B -viruksen DNA-taso > 1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (positiivinen HCV-RNA:lle).
5. Potilaat, jotka ovat positiivisia HIV-vasta-aineille tai treponema pallidum -vasta-aineille.
6. Potilaat, joilla on hallitsematon akuutti hengenvaarallinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. positiiviset veriviljelmät ≤ 72 tuntia ennen Meta10-19-infuusiota).
7. Potilaat, joilla on epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.

8. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, voivat olla oikeutettuja mukaan seuraavilla ehdoilla:

   1. Riittävästi hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä (edellyttää riittävää haavan paranemista ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista).
   2. Terapeuttisesti hoidetun kohdunkaulan tai rintasyövän karsinooma in situ (DCIS) ei ole osoittanut merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoteen ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
   3. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain on leikattu kokonaan ja täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuoden ajan.
9. Potilaat, joilla on aktiivinen neuroautoimmuuni- tai tulehdustila (esim. Guillian-Barren oireyhtymä, amyotrofinen lateraaliskleroosi).
10. Potilaat, joilla on muita sairauksia, joita tutkija ei katsonut sopivaksi osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen.