代谢武装 CD19 CAR-T 细胞 (Meta10-19) 治疗复发和/或难治性 CD19 阳性 B 细胞血液恶性肿瘤的安全性和有效性临床研究

纳入标准：

1. 年龄范围：6个月至18岁（含），男女皆宜。
2. 患者或其监护人自愿签署知情同意书。

3. 患有复发性或难治性 CD19 阳性 B 细胞血液恶性肿瘤的患者：

   1. 复发或难治性B-ALL（满足以下条件之一）：

      • 初次缓解后30个月内复发的患者，经流式细胞术证实，骨髓形态中原始细胞（淋巴细胞和幼淋巴细胞）>5%。
      • 初次缓解30个月后复发，经过一个疗程标准化诱导治疗后未能达到完全缓解或对早期治疗反应不佳的患者。
      • 异基因造血干细胞移植（HSCT）后复发的患者必须在HSCT后3个月接受筛查。
      • 标准化化疗后未达到 CR 的患者，或化疗 3 个月后骨髓中微小残留病（MRD）>1% 的患者。
      • 接受至少两种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后未达到 CR 或复发的费城染色体阳性 (Ph+) 患者。
      • 不适合异基因造血干细胞移植的患者。

   2. 复发或难治性CD19+ B-NHL（满足以下条件之一）：

      • 接受过 CD20 抗体（如利妥昔单抗）和至少两种化疗方案治疗的患者，其中一种方案应包括蒽环类药物。
      • 经过这些治疗后，患者出现疾病稳定（SD）（SD持续时间≤12个月）或疾病进展。
      • 自体/异体 HSCT 后复发或不适合 HSCT 的患者。
      • 对二线治疗无反应的双重打击和三重打击淋巴瘤患者。
4. 通过免疫组织化学或流式细胞术证实 CD19 阳性表达。
5. 对于先前 CD19-CAR T 细胞治疗失败的参与者：自参与者上次接受 CD19-CAR T 细胞治疗以来已经过去了至少 30 天。
6. 根据霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的初始评估、分期和疗效评估建议（2014 年版），基线时至少存在一个可测量的病变。
7. 预期寿命≥12周。
8. ECOG ≤ 1。

9. 器官功能：

   1. 单采前24小时内全血细胞计数（CBC）检测结果应符合以下标准（检测前7天内避免输血/血小板、细胞生长因子（重组促红细胞生成素除外）和其他支持治疗）：

      • 绝对淋巴细胞计数（ALC）≥0.5×10^9/L（接受桥接化疗者除外）。
      • 血小板（PLT）≥25×10^9/L。
      • 血红蛋白（Hb）≥70.0克/升

   2. 血液生化：

      • 血清肌酐 (Scr) ≤ 1.5× 正常上限 (ULN)，或肌酐清除率 (Ccr) ≥ 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）。
      • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5×ULN。
      • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5×ULN。
      • 总胆红素（TBIL）≤2×ULN； TBIL ≤ 3×ULN 且直接胆红素 (DBIL) ≤ 1.5×ULN 的 Gilbert-Meulengracht 综合征患者可能包括在内。
      • 淀粉酶 (AMY) 和脂肪酶 (LPS) ≤ 1.5×ULN。
      • 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5×ULN。
      • 如果存在骨或肝转移，AST、ALT、ALP ≤ 5×ULN。
   3. 凝血酶原时间（PT）延长≤4秒，纤维蛋白原≥1g/L，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
   4. 肺功能：周围空气中呼吸困难≤CTCAE 1级且血氧饱和度（SaO2）≥91%。
10. 通过超声心动图或多道放射性核素血管造影（MUGA）确定血流动力学稳定性，左心室射血分数（LVEF）≥45％。

11. 服用以下药物的患者必须符合以下标准：

    1. 类固醇：Meta10-19 输注前 2 周必须停止治疗剂量的类固醇。 然而，类固醇的生理替代剂量是允许的，氢化可的松或其等效物<6-12mg/mm^2/天。
    2. 免疫抑制剂：在签署知情同意书之前，必须停止使用任何免疫抑制药物 ≥ 4 周。
    3. 除预处理化疗外的抗增殖治疗应在 Meta10-19 输注前 2 周内停止。
    4. 中枢神经系统 (CNS) 疾病的治疗必须在 Meta10-19 输注（例如鞘内注射甲氨蝶呤）前 1 周停止。
12. 经研究人员确定，从既往治疗的毒性中恢复的患者，即CTCAE毒性等级小于1级（不包括2级或更低的特定毒性，例如脱发，被认为在短时间内无法恢复）研究人员）适合接受预处理化疗和CAR-T细胞治疗。
13. 患者应有足够的静脉通路进行单采或外周血采集，并且没有其他血细胞分离禁忌症。

排除标准：

1. 有除 CNS 白血病以外的中枢神经系统 (CNS) 疾病史的患者，例如癫痫症、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及 CNS 的自身免疫性疾病。
2. 在Meta10-19输注前2周内接受过预处理化疗以外化疗的患者。
3. 入组前30天内参加过其他临床试验的患者。
4. 活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原或乙型肝炎核心抗体阳性，同时乙型肝炎病毒 DNA 水平 > 1000 拷贝/ml）或丙型肝炎（HCV RNA 阳性）患者。
5. HIV 抗体或梅毒螺旋体抗体呈阳性的患者。
6. 患有不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染的患者（例如，Meta10-19 输注前 72 小时内血培养呈阳性）。
7. 入组前6个月内患有不稳定型心绞痛和/或心肌梗塞的患者。

8. 有其他恶性肿瘤病史的患者可能有资格在以下条件下入组：

   1. 充分治疗基底细胞癌或鳞状细胞癌（在签署知情同意书之前需要充分的伤口愈合）。
   2. 宫颈癌或乳腺癌原位癌（DCIS），经过治疗后，在签署知情同意书之前至少 3 年没有表现出复发迹象。
   3. 原发恶性肿瘤已完全切除并完全缓解≥5年。
9. 患有活动性神经自身免疫或炎症性疾病的患者（例如吉利安-巴利综合征、肌萎缩侧索硬化症）。
10. 患有研究者认为不适合参加本临床研究的其他病症的患者。