Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T CD19 dotate metabolicamente (Meta10-19) nel trattamento delle neoplasie ematologiche recidivanti e/o refrattarie delle cellule B CD19-positive Ricerca clinica

Criterio di inclusione:

1. Fascia d'età: da 6 mesi a 18 anni compresi, sia per i maschi che per le femmine.
2. Il paziente o il suo tutore hanno firmato volontariamente il consenso informato.

3. Pazienti con neoplasie ematologiche a cellule B CD19 positive recidivanti o refrattarie:

   1. LLA B recidivante o refrattaria (che soddisfa una delle seguenti condizioni):

      • Pazienti che recidivano entro 30 mesi dalla remissione iniziale, con > 5% di cellule primordiali (linfoblasti e prolinfociti) nella morfologia del midollo osseo, confermata mediante citometria a flusso.
      • Pazienti che presentano una recidiva 30 mesi dopo la remissione iniziale e non riescono a raggiungere la remissione completa o mostrano una scarsa risposta al trattamento precoce dopo un ciclo di terapia di induzione standardizzata.
      • Pazienti che presentano recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) e devono essere sottoposti a screening 3 mesi dopo l'HSCT.
      • Pazienti che non raggiungono la CR dopo la chemioterapia standardizzata o che presentano una malattia residua minima (MRD) >1% nel midollo osseo dopo 3 mesi di chemioterapia.
      • Pazienti con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) che non raggiungono la CR o recidivano dopo essere stati trattati con almeno due inibitori della tirosina chinasi (TKI).
      • Pazienti che non sono candidati idonei al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.

   2. CD19+ B-NHL recidivante o refrattario (che soddisfa una delle seguenti condizioni):

      • Pazienti che sono stati trattati con anticorpi CD20 (come rituximab) e almeno due reggimenti chemioterapici, uno dei quali deve includere antracicline.
      • Dopo questi trattamenti, i pazienti hanno manifestato una malattia stabile (SD) (con durata della SD ≤12 mesi) o una progressione della malattia.
      • Pazienti che presentano recidive dopo auto/allo-HSCT o che non sono idonei per l'HSCT.
      • Pazienti con linfoma double-hit e triple-hit che non rispondono al trattamento di seconda linea.
4. Espressione positiva di CD19 confermata mediante immunoistochimica o citometria a flusso.
5. Per i partecipanti che avevano fallito in precedenza con la terapia con cellule T CD19-CAR: sono trascorsi almeno 30 giorni da quando il partecipante ha ricevuto l'ultima terapia con cellule T CD19-CAR.
6. Presenza di almeno una lesione misurabile al basale, secondo le raccomandazioni sulla valutazione iniziale, stadiazione e valutazione della risposta per il linfoma di Hodgkin e non Hodgkin (edizione 2014).
7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
8. ECOG ≤ 1.

9. Funzione dell'organo:

   1. I risultati del test dell'emocromo completo (CBC) devono soddisfare i seguenti criteri entro 24 ore prima dell'aferesi (evitare trasfusioni di sangue/piastrine, fattori di crescita cellulare (eccetto eritropoietina ricombinante) e altri trattamenti di supporto entro 7 giorni prima del test):

      • Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,5×10^9 /L (ad eccezione di quelli sottoposti a chemioterapia ponte).
      • Piastrine (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Emoglobina (Hb) ≥ 70,0 g/l

   2. Biochimica del sangue:

      • Creatinina sierica (Scr) ≤ 1,5× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (Ccr) ≥ 40 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
      • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN.
      • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 2×ULN; Possono essere inclusi i pazienti affetti da sindrome di Gilbert-Meulengracht con TBIL ≤ 3×ULN e bilirubina diretta (DBIL) ≤1,5×ULN.
      • Amilasi (AMY) e lipasi (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5×ULN.
      • Se sono presenti metastasi ossee o epatiche, AST, ALT, ALP ≤ 5×ULN.
   3. Il tempo di protrombina (PT) era prolungato ≤ 4 s, il fibrinogeno ≥ 1 g/L, il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN.
   4. Funzionalità polmonare: dispnea ≤ grado 1 CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) ≥ 91% nell'aria ambiente.
10. La stabilità emodinamica è stata determinata mediante ecocardiografia o angiografia con radionuclidi multicanale (MUGA) con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%.

11. I pazienti che assumono i seguenti farmaci devono soddisfare i seguenti criteri:

    1. Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19. Sono tuttavia consentite dosi fisiologiche sostitutive di steroidi, con idrocortisone o suo equivalente < 6-12 mg/mm^2/die.
    2. Agenti immunosoppressori: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 4 settimane prima di firmare il consenso informato.
    3. La terapia antiproliferativa diversa dalla chemioterapia precondizionante deve essere interrotta entro 2 settimane prima dell’infusione di Meta10-19.
    4. Il trattamento per le malattie del sistema nervoso centrale (SNC) deve essere interrotto 1 settimana prima dell’infusione di Meta10-19 (ad es. metotrexato intratecale).
12. Secondo quanto stabilito dai ricercatori, i pazienti che sono guariti dalla tossicità dei trattamenti precedenti, ovvero con grado di tossicità CTCAE inferiore a 1 (esclusa la tossicità specifica di grado 2 o inferiore, come la caduta dei capelli, ritenuta irrecuperabile in breve tempo) dai ricercatori) sono adatti a ricevere la chemioterapia pretrattamento e la terapia con cellule CAR-T.
13. Il paziente deve avere un accesso venoso adeguato per l'aferesi o il prelievo di sangue periferico, senza altre controindicazioni per la separazione delle cellule del sangue.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di malattie del sistema nervoso centrale (SNC) diverse dalla leucemia del SNC, come disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC.
2. Pazienti che avevano ricevuto chemioterapia diversa dalla chemioterapia di precondizionamento nelle 2 settimane precedenti l'infusione di Meta10-19.
3. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici nei 30 giorni precedenti l'arruolamento.
4. Pazienti con epatite B attiva (definita come positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo core dell'epatite B, con concomitante livello di DNA del virus dell'epatite B > 1000 copie/ml) o epatite C (positivi per l'HCV RNA).
5. Pazienti positivi agli anticorpi dell'HIV o agli anticorpi del treponema pallidum.
6. Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine acute non controllate potenzialmente letali (ad esempio, emocolture positive ≤ 72 ore prima dell'infusione di Meta10-19).
7. Pazienti con angina pectoris instabile e/o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento.

8. I pazienti con anamnesi di altre neoplasie possono essere idonei all'arruolamento alle seguenti condizioni:

   1. Carcinoma basocellulare o squamoso adeguatamente trattato (che richiede un'adeguata guarigione della ferita prima di firmare il consenso informato).
   2. Carcinoma in situ (DCIS) del collo dell'utero o della mammella, che è stato trattato terapeuticamente, non ha mostrato segni di recidiva per almeno 3 anni prima della firma del consenso informato.
   3. Il tumore maligno primario è stato completamente asportato ed è in remissione completa per ≥ 5 anni.
9. Pazienti con condizioni neuroautoimmuni o infiammatorie attive (ad es. Sindrome di Guillian-Barré, sclerosi laterale amiotrofica).
10. Pazienti con altre condizioni ritenute non idonee all'arruolamento in questo studio clinico dallo sperimentatore.