Säkerhet och effekt av metaboliskt beväpnade CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) vid behandling av återfallande och/eller refraktär CD19-positiva B-cells hematologiska maligniteter Klinisk forskning

Inklusionskriterier:

1. Åldersintervall: 6 månader till 18 år, inklusive, för både män och kvinnor.
2. Patienten eller dennes vårdnadshavare undertecknade frivilligt det informerade samtycket.

3. Patienter med återfallande eller refraktär CD19-positiva B-cells hematologiska maligniteter:

   1. Återfallande eller refraktär B-ALL (uppfyller ett av följande villkor):

      • Patienter som återfaller inom 30 månader efter den initiala remissionen, med >5 % primordiala celler (lymfoblast och prolymfocyt) i benmärgsmorfologi, bekräftat med flödescytometri.
      • Patienter som återfaller 30 månader efter den initiala remissionen och misslyckas med att uppnå fullständig remission eller visar dåligt svar på tidig behandling efter en kur med standardiserad induktionsterapi.
      • Patienter som återfaller efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) och måste genomgå screening 3 månader efter HSCT.
      • Patienter som inte uppnår CR efter standardiserad kemoterapi, eller som har >1 % minimal restsjukdom (MRD) i benmärg efter 3 månaders kemoterapi.
      • Philadelphia-kromosompositiva (Ph+) patienter som inte uppnår CR eller återfall efter att ha behandlats med minst två tyrosinkinashämmare (TKI).
      • Patienter som inte är lämpliga kandidater för allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.

   2. Återfallande eller refraktär CD19+ B-NHL (uppfyller ett av följande villkor):

      • Patienter som har behandlats med CD20-antikroppar (som rituximab) och minst två kemoterapiregimen, varav ett bör innehålla antracykliner.
      • Efter dessa behandlingar upplevde patienterna stabil sjukdom (SD) (med SD-duration ≤12 månader) eller sjukdomsprogression.
      • Patienter som återfaller efter auto/allo-HSCT eller inte är berättigade till HSCT.
      • Patienter med dubbelt och trippelt lymfom som inte svarar på andra linjens behandling.
4. Positivt CD19-uttryck bekräftat av immunhistokemi eller flödescytometri.
5. För deltagare som hade misslyckats med tidigare CD19-CAR T-cellsbehandling: minst 30 dagar har förflutit sedan deltagaren fick den senaste CD19-CAR T-cellsbehandlingen.
6. Närvaro av minst en mätbar lesion vid baslinjen, enligt rekommendationerna för initial bedömning, stadieindelning och responsbedömning för Hodgkins och non-Hodgkins lymfom (2014-utgåvan).
7. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
8. ECOG ≤ 1.

9. Organfunktion:

   1. Testresultat för fullständigt blodvärde (CBC) bör uppfylla följande kriterier inom 24 timmar före aferes (Undvik blod-/trombocyttransfusion, celltillväxtfaktorer (förutom rekombinant erytropoietin) och andra stödjande behandlingar inom 7 dagar före testet):

      • Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,5×10^9 /L (förutom de som får överbryggande kemoterapi).
      • Trombocyter (PLT) ≥ 25×10^9/L.
      • Hemoglobin (Hb) ≥ 70,0 g/L

   2. Blodbiokemi:

      • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5× Övre normalgräns (ULN), eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 40 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel).
      • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5×ULN.
      • Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2×ULN; Patienter som med Gilbert-Meulengrachts syndrom med TBIL ≤ 3×ULN och Direct Bilirubin (DBIL) ≤1,5×ULN kan inkluderas.
      • Amylas (AMY) och lipas (LPS) ≤ 1,5×ULN.
      • Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5×ULN.
      • Om ben- eller levermetastaser förekommer, ASAT, ALT, ALP ≤ 5×ULN.
   3. Protrombintiden (PT) förlängdes ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/L, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN.
   4. Lungfunktion: dyspné ≤ CTCAE grad 1 och blodets syremättnad (SaO2) ≥ 91 % i omgivande luft.
10. Hemodynamisk stabilitet bestämdes genom ekokardiografi eller multikanals radionuklidangiografi (MUGA) med en vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45％.

11. Patienter som tar följande mediciner måste uppfylla följande kriterier:

    1. Steroider: Terapeutiska doser av steroider måste avbrytas 2 veckor före Meta10-19-infusion. Fysiologiska ersättningsdoser av steroider är dock tillåtna, med hydrokortison eller motsvarande < 6-12mg/mm^2/dag.
    2. Immunsuppressiva medel: All immunsuppressiv medicin måste avbrytas ≥ 4 veckor innan det informerade samtycket undertecknas.
    3. Annan antiproliferativ behandling än prekonditionerande kemoterapi bör avbrytas inom 2 veckor före Meta10-19-infusion.
    4. Behandling för sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS) måste avbrytas 1 vecka före Meta10-19-infusion (t.ex. intratekalt metotrexat).
12. Som fastställts av forskarna, patienter som har återhämtat sig från toxiciteten från de tidigare behandlingarna, det vill säga CTCAE-toxicitetsgraden är mindre än 1 (exklusive specifik toxicitet av grad 2 eller lägre, såsom håravfall, bedöms som oåterkallelig inom en kort tidsram av forskarna) är lämpliga för att få förbehandling kemoterapi och CAR-T-cellterapi.
13. Patienten ska ha adekvat venåtkomst för aferes eller perifer bloduppsamling, utan andra kontraindikationer för separering av blodceller.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med andra sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS) än CNS-leukemi, såsom krampanfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning.
2. Patienter som hade fått annan kemoterapi än förberedande kemoterapi inom 2 veckor före Meta10-19-infusion.
3. Patienter som har deltagit i andra kliniska prövningar inom 30 dagar före inskrivningen.
4. Patienter med aktiv hepatit B (definierad som positiv för hepatit B-ytantigen eller hepatit B-kärnantikropp, med samtidig hepatit B-virus DNA-nivå > 1000 kopior/ml) eller hepatit C (positiv för HCV RNA).
5. Patienter som är positiva för HIV-antikroppar eller treponema pallidum-antikroppar.
6. Patienter med okontrollerade akuta livshotande bakteriella, virus- eller svampinfektioner (t.ex. positiva blododlingar ≤ 72 timmar före Meta10-19-infusion).
7. Patienter med instabil angina pectoris och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.

8. Patienter med anamnes på andra maligniteter kan vara berättigade till inskrivning under följande villkor:

   1. Adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer (kräver adekvat sårläkning innan informerat samtycke undertecknas).
   2. Carcinom in situ (DCIS) av livmoderhalscancer eller bröstcancer, som har behandlats terapeutiskt, har inte visat några tecken på återfall under minst 3 år före undertecknandet av det informerade samtycket.
   3. Den primära maligniteten har avlägsnats fullständigt och i fullständig remission i ≥ 5 år.
9. Patienter med aktiva neuroautoimmuna eller inflammatoriska tillstånd (t.ex. Guillian-Barres syndrom, amyotrofisk lateralskleros).
10. Patienter med andra tillstånd som utredaren bedömer som olämpliga för inskrivning i denna kliniska studie.