急性閉塞を合併した左側結腸直腸癌患者におけるループ結腸瘻術後のカポックス治療と併用したPD-1 + IL-2の有効性と安全性の評価

結腸直腸がん（CRC）は世界的に腫瘍関連死亡の第 2 位の原因であり、CRC 患者の約 40 ～ 50% が遠隔転移により死亡しています。 CRC の現在の治療には、主に手術、化学療法、および血管内皮増殖因子 (VEGF) および上皮増殖因子受容体 (EGFR) に対するモノクローナル抗体などの標的療法が含まれます。 しかし、化学療法および標的療法に対する抵抗性、腫瘍の局所再発または遠隔転移により、CRC の全体的な 5 年生存率は依然として低いままです。 したがって、進行性大腸がん患者の予後を改善するための新しい治療法の開発が急務となっています。 養子細胞移植療法 (ACT) や免疫チェックポイント阻害 (ICB) などの免疫療法の出現により、進行性 CRC の治療に新たな道が提供されました。 しかし、ほとんどの大腸がん患者の免疫療法に対する反応は限られています。 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の場合、ミスマッチ修復欠損または高度なマイクロサテライト不安定性（dMMR/MSIH）を有する患者のうち、有意な臨床寛解を示すのは少数（15％）のみです。 対照的に、ミスマッチ修復またはマイクロサテライト安定性（pMMR/MSS）が優れている患者のほとんどは、ICI に対してほとんど反応を示しません。 これらの集団では、腫瘍突然変異負荷（TMB）が低く、免疫細胞浸潤が不十分なために免疫原性が不十分であることが、免疫療法に対する抵抗性の主なメカニズムと考えられています。 したがって、低反応性大腸がんにおける免疫細胞浸潤を強化し、免疫療法の治療効果を向上させる方法は依然として重要な課題です。

結腸直腸がんでは、腫瘍に関連した腸閉塞の発生率は 8% ～ 30% の範囲であり、閉塞のほとんどは左結腸、S 状結腸、および上部直腸に位置します。 最も一般的な治療法は、できるだけ早く閉塞を取り除くための緊急手術です。 しかし、近位および遠位腸吻合を伴う緊急手術では、吻合部瘻のリスクと合併症および死亡率が比較的高くなります。 したがって、これらの患者は通常、人工肛門造設術 + 段階的手術治療 (ハートマン法) を選択します。 さらに、不安定なバイタルサイン、腸の拡張、腸および腸間膜浮腫のため、包括的なリンパ節郭清や腸間膜切除術には限界があり、患者の予後に悪影響を与える可能性があります。 近年、閉塞を伴う左側結腸がんの治療法として「ステントと段階的手術の併用」が多くの研究で報告されていますが、ステントには腫瘍を圧迫して微小穿孔を引き起こす潜在的なリスクがあるとの見解もあります。腸壁の局所的な移植につながり、腫瘍細胞の血管浸潤の可能性が高まります。 ステント留置後の待機期間により術前補助療法が導入される可能性がありますが、既存の証拠では、ステントと化学療法の併用が効果的に腫瘍の進行を抑制できることは証明されていません。 ただし、術前化学療法によって手術が遅れても、腫瘍が進行するリスクはありません。 現在の研究では、結腸の悪性腫瘍における急性腸閉塞は、全身の TNF-α、IL6 などの炎症因子の顕著な蓄積を含む、体のストレス反応を悪化させることが示されています。 さらに、病態生理学的な観点から、結腸直腸癌の急性閉塞は局所組織の浮腫と炎症反応の亢進を引き起こし、腫瘍組織は虚血と壊死により腫瘍抗原を放出し、体の免疫応答をさらに誘導する可能性があります。 これらの潜在的なメカニズムは、これらの患者に対する免疫療法と組み合わせた術前術前化学療法の理論的裏付けを提供します。

免疫療法では、PD-1 阻害経路が免疫細胞の枯渇の制御において中心的な役割を果たします。しかし、ほとんどの結腸直腸がん患者はPD-1単独療法に対する反応が限られているため、PD1と他の免疫増強薬を組み合わせることで上記の課題に対処することが期待されています。 現在、いくつかの併用療法は動物モデルで進歩し、臨床研究に応用されています。 インターロイキン 2 (IL-2) は、PD-1 阻害と相乗して抗がん効果を発揮する有望な候補薬です。 私たちの第 I 相臨床研究では、Capox と PD1+IL2 の併用により、局所進行直腸癌に対する術前補助療法の臨床完全寛解率が大幅に改善されました。