Evaluering av effektiviteten og sikkerheten til PD-1 + IL-2 kombinert med Capox-behandling etter sløyfekolostomikirurgi hos venstresidige kolorektalkreftpasienter som kompliserer akutt obstruksjon

Kolorektal kreft (CRC) er den nest ledende årsaken til tumorrelaterte dødsfall globalt, med omtrent 40-50 % av CRC-pasientene som dør av fjernmetastaser. Nåværende behandlinger for CRC inkluderer primært kirurgi, kjemoterapi og målrettet terapi, slik som monoklonale antistoffer mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR). På grunn av motstand mot kjemoterapi og målrettet terapi, lokalt tilbakefall eller fjernmetastasering av svulsten, forblir den totale 5-års overlevelsesraten for CRC fortsatt lav. Derfor er det et presserende behov for å utvikle nye behandlingsmetoder for å forbedre prognosen til pasienter med avansert CRC. Fremveksten av immunterapi, inkludert adoptiv celleoverføringsterapi (ACT) og immunkontrollpunktblokade (ICB), har gitt nye veier for behandling av avansert CRC. Imidlertid har de fleste CRC-pasienter begrenset respons på immunterapi. For immunkontrollpunkthemmere (ICIs), viser bare et mindretall (15 %) av pasientene med mismatch reparasjonsmangel eller høy mikrosatellitt-instabilitet (dMMR/MSIH) signifikant klinisk remisjon. Derimot har de fleste pasienter med dyktig mismatch-reparasjon eller mikrosatellittstabilitet (pMMR/MSS) nesten ingen respons på ICI. I disse populasjonene anses lav tumormutasjonsbyrde (TMB) og utilstrekkelig immunogenisitet som fører til utilstrekkelig immuncelleinfiltrasjon som hovedmekanismer for motstand mot immunterapi. Derfor er det fortsatt et kritisk spørsmål hvordan man kan forbedre immuncelleinfiltrasjon og forbedre den terapeutiske effekten av immunterapi i lavresponsiv CRC.

Ved kolorektal kreft varierer forekomsten av tumorassosiert tarmobstruksjon fra 8 % til 30 %, med de fleste hindringene lokalisert i venstre tykktarm, sigmoid tykktarm og øvre endetarm. Den vanligste behandlingen er akuttkirurgi for å lindre obstruksjon så snart som mulig. Risikoen for anastomotisk fistel og forekomst av komplikasjoner og dødelighet er imidlertid relativt høy ved akuttkirurgi med proksimal og distal tarmanastomose. Derfor velger disse pasientene vanligvis kolostomi + trinnvis kirurgisk behandling (Hartmanns prosedyre). I tillegg, på grunn av ustabile vitale tegn, tarmdilatasjon og tarm- og mesenterisk ødem, er omfattende lymfeknutedisseksjon og mesenterisk reseksjon begrenset, noe som kan påvirke prognosen til pasienten negativt. De siste årene har mange studier rapportert om "stent kombinert med etappeoperasjoner" som en behandlingsmetode for venstresidig tykktarmskreft med obstruksjon, men noen synspunkter mener at stenter har en potensiell risiko for å komprimere svulsten og forårsake mikroperforering av tarmvegg som fører til lokal implantasjon, og øker muligheten for tumorcelle vaskulær infiltrasjon. Selv om ventetiden etter stentplassering kan introdusere neoadjuvant terapi, har eksisterende bevis ennå ikke bevist at stent kombinert med kjemoterapi effektivt kan nedtrappe svulsten. Forsinkelsen i kirurgi forårsaket av preoperativ kjemoterapi utgjør imidlertid ingen risiko for tumorprogresjon. Aktuell forskning indikerer at akutt tarmobstruksjon i ondartede svulster i tykktarmen forverrer kroppens stressrespons, inkludert betydelig akkumulering av inflammatoriske faktorer som TNF-α, IL6 i hele kroppen. Fra et patofysiologisk perspektiv fører dessuten akutt obstruksjon av tykktarmskreft til lokalt vevsødem og økt inflammatorisk respons, og tumorvevet kan frigjøre tumorantigener på grunn av iskemi og nekrose, og indusere kroppens immunrespons ytterligere. Disse potensielle mekanismene gir teoretisk støtte for preoperativ neoadjuvant kjemoterapi kombinert med immunterapi for disse pasientene.

I immunterapi spiller PD-1-hemmingsveien en sentral rolle i å regulere utmattelse av immunceller; Imidlertid har de fleste kolorektal kreftpasienter begrenset respons på PD-1 monoterapi, og derfor håper man å kombinere PD1 med andre immunforsterkende medisiner for å løse utfordringene ovenfor. For tiden har noen kombinasjonsterapier gjort fremskritt i dyremodeller og brukes i klinisk forskning. Interleukin-2 (IL-2) er et lovende medikamentkandidat, som synergiserer med PD-1-blokade for å utøve anti-krefteffekter. I vår kliniske fase I studie forbedret Capox kombinert med PD1+IL2 signifikant den kliniske fullstendige remisjonsraten for neoadjuvant terapi for lokalt avansert rektalkreft.