Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania PD-1 + IL-2 w skojarzeniu z leczeniem Capoxem po operacji kolostomii pętlowej u pacjentów z lewostronnym rakiem jelita grubego wikłającym ostrą niedrożność

Rak jelita grubego (CRC) jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów spowodowanych nowotworami na świecie, a około 40–50% pacjentów z CRC umiera z powodu odległych przerzutów. Obecne metody leczenia CRC obejmują przede wszystkim operację, chemioterapię i terapię celowaną, taką jak przeciwciała monoklonalne przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Jednakże ze względu na oporność na chemioterapię i terapię celowaną, wznowę miejscową lub przerzuty odległe nowotworu, ogólny wskaźnik przeżycia 5-letniego w przypadku CRC pozostaje niski. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania nowych metod leczenia poprawiających rokowanie chorych na zaawansowaną CRC. Pojawienie się immunoterapii, w tym adoptywnej terapii transferu komórek (ACT) i blokady punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB), zapewniło nowe możliwości leczenia zaawansowanego CRC. Jednakże większość pacjentów z CRC wykazuje ograniczoną odpowiedź na immunoterapię. W przypadku inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych (ICI) jedynie u mniejszości (15%) pacjentów z niedoborem naprawy niedopasowania lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (dMMR/MSIH) występuje znacząca remisja kliniczna. Natomiast większość pacjentów z biegłą naprawą niedopasowań lub stabilnością mikrosatelitarną (pMMR/MSS) prawie nie reaguje na ICI. W tych populacjach za główne mechanizmy oporności na immunoterapię uważa się niskie obciążenie mutacjami nowotworowymi (TMB) i niewystarczającą immunogenność prowadzącą do niewystarczającej infiltracji komórek odpornościowych. Dlatego kluczowym problemem pozostaje zwiększenie nacieku komórek odpornościowych i poprawę efektu terapeutycznego immunoterapii w CRC o niskiej odpowiedzi.

W raku jelita grubego częstość występowania niedrożności jelit związanej z nowotworem waha się od 8% do 30%, przy czym większość niedrożności zlokalizowana jest w lewej okrężnicy, esicy i górnej części odbytnicy. Najczęstszym leczeniem jest operacja w nagłych przypadkach, aby jak najszybciej usunąć niedrożność. Jednakże ryzyko powstania przetoki zespoleniowej oraz częstość powikłań i śmiertelności są stosunkowo wysokie w przypadku pilnych operacji z użyciem zespolenia bliższego i dalszego jelita. Dlatego też ci pacjenci najczęściej decydują się na kolostomię + leczenie chirurgiczne etapowe (procedura Hartmanna). Dodatkowo, ze względu na niestabilne parametry życiowe, poszerzenie jelit oraz obrzęk jelit i krezki, kompleksowe wycięcie węzłów chłonnych i resekcja krezki są ograniczone, co może niekorzystnie wpłynąć na rokowanie chorego. W ostatnich latach wiele badań donosiło o „stencie połączonym z chirurgią etapową” jako metodą leczenia lewostronnego raka okrężnicy z niedrożnością, jednak według niektórych poglądów stenty stwarzają potencjalne ryzyko ucisku guza, powodując mikroperforację jelita grubego. ścianie jelita, prowadząc do miejscowej implantacji i zwiększając możliwość nacieku naczyń komórek nowotworowych. Chociaż okres oczekiwania po umieszczeniu stentu może umożliwić wprowadzenie terapii neoadjuwantowej, istniejące dowody nie udowodniły jeszcze, że stent w połączeniu z chemioterapią może skutecznie zmniejszyć stopień zaawansowania guza. Opóźnienie operacji spowodowane przedoperacyjną chemioterapią nie stwarza jednak ryzyka progresji nowotworu. Aktualne badania wskazują, że ostra niedrożność jelit w nowotworach złośliwych jelita grubego nasila reakcję stresową organizmu, w tym znaczną kumulację czynników zapalnych, takich jak TNF-α, IL6 w całym organizmie. Co więcej, z patofizjologicznego punktu widzenia, ostra niedrożność raka jelita grubego prowadzi do miejscowego obrzęku tkanek i wzmożonej odpowiedzi zapalnej, a tkanka nowotworowa może uwalniać antygeny nowotworowe z powodu niedokrwienia i martwicy, co dodatkowo indukuje odpowiedź immunologiczną organizmu. Te potencjalne mechanizmy zapewniają teoretyczne wsparcie dla przedoperacyjnej chemioterapii neoadjuwantowej w połączeniu z immunoterapią u tych pacjentów.

W immunoterapii szlak hamowania PD-1 odgrywa kluczową rolę w regulacji wyczerpania komórek odpornościowych; jednakże większość pacjentów z rakiem jelita grubego wykazuje ograniczoną odpowiedź na monoterapię PD-1, dlatego też mamy nadzieję, że połączenie PD1 z innymi lekami wzmacniającymi odporność rozwiąże powyższe wyzwania. Obecnie niektóre terapie skojarzone poczyniły postępy w modelach zwierzęcych i są stosowane w badaniach klinicznych. Interleukina-2 (IL-2) jest obiecującym lekiem-kandydatem, współdziałającym z blokadą PD-1 w celu wywierania działania przeciwnowotworowego. W naszym badaniu klinicznym I fazy lek Capox w połączeniu z PD1+IL2 znacząco poprawił odsetek całkowitej remisji klinicznej w leczeniu neoadiuwantowym w przypadku miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy.