PD-1 + IL-2:n tehon ja turvallisuuden arviointi yhdistettynä capox-hoitoon silmukkakolostomialeikkauksen jälkeisillä vasemmanpuoleisen paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilailla, jotka vaikeuttavat akuuttia obstruktiota

Kolorektaalisyöpä (CRC) on toiseksi yleisin kasvaimiin liittyvien kuolemien syy maailmanlaajuisesti, ja noin 40–50 % CRC-potilaista kuolee etäpesäkkeisiin. Nykyiset CRC:n hoidot sisältävät ensisijaisesti leikkausta, kemoterapiaa ja kohdennettua hoitoa, kuten monoklonaalisia vasta-aineita verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF) ja epidermaalista kasvutekijäreseptoria (EGFR) vastaan. Kuitenkin johtuen vastustuskyvystä kemoterapiaa ja kohdennettua hoitoa, paikallista uusiutumista tai etäpesäkkeitä kasvaimen CRC 5 vuoden yleinen eloonjäämisprosentti on edelleen alhainen. Siksi on kiireellisesti kehitettävä uusia hoitomenetelmiä edenneen CRC:n potilaiden ennusteen parantamiseksi. Immunoterapian ilmaantuminen, mukaan lukien adoptiivinen solunsiirtohoito (ACT) ja immuunitarkistuspisteen salpaus (ICB), on tarjonnut uusia mahdollisuuksia pitkälle edenneen CRC:n hoitoon. Useimmilla CRC-potilailla on kuitenkin rajalliset vasteet immunoterapiaan. Immuunitarkistuspisteen estäjien (ICI) kohdalla vain vähemmistöllä (15 %) potilaista, joilla on epäsuhtaisuuden korjauspuutos tai suuri mikrosatelliittien epävakaus (dMMR/MSIH), havaitaan merkittävää kliinistä remissiota. Sitä vastoin useimmilla potilailla, joilla on asiantuntevaa epäsopivuuden korjaamista tai mikrosatelliitin stabiilisuutta (pMMR/MSS), ei juuri ole vastetta ICI:ille. Näissä populaatioissa alhainen tuumorimutaatiotaakka (TMB) ja riittämätön immunogeenisyys, jotka johtavat riittämättömään immuunisolujen infiltraatioon, katsotaan tärkeimmiksi immunoterapiaresistenssin mekanismiksi. Siksi immuunisolujen tunkeutumisen tehostaminen ja immunoterapian terapeuttisen vaikutuksen parantaminen heikosti reagoivassa CRC:ssä on edelleen kriittinen kysymys.

Kolorektaalisyövässä kasvaimeen liittyvän suolitukoksen ilmaantuvuus vaihtelee 8 %:sta 30 %:iin, ja useimmat tukkeumat sijaitsevat vasemmassa paksusuolessa, sigmoidissa paksusuolessa ja peräsuolen yläosassa. Yleisin hoito on hätäleikkaus, jonka avulla tukkeuma voidaan poistaa mahdollisimman pian. Anastomoottisen fistelin riski ja komplikaatioiden ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat kuitenkin suhteellisen korkeat hätäleikkauksissa, joissa on proksimaalisen ja distaalisen suolen anastomoosi. Siksi nämä potilaat valitsevat yleensä kolostomia + vaiheittaisen leikkaushoidon (Hartmannin toimenpide). Lisäksi epävakaiden elintoimintojen, suolen laajentumisen sekä suolen ja suoliliepeen turvotuksen vuoksi kattava imusolmukkeiden dissektio ja suoliliepeen resektio ovat rajallisia, mikä voi vaikuttaa haitallisesti potilaan ennusteeseen. Viime vuosina monissa tutkimuksissa on raportoitu "stentistä yhdistettynä vaiheittaiseen leikkaukseen" vasemmanpuoleisen paksusuolensyövän hoitomenetelmänä, johon liittyy tukkeuma, mutta joidenkin näkemysten mukaan stenteillä on potentiaalinen riski puristaa kasvain ja aiheuttaa sen mikroperforaatiota. suolen seinämä johtaa paikalliseen implantaatioon ja lisää kasvainsolujen verisuoniinfiltraation mahdollisuutta. Vaikka stentin asettamisen jälkeinen odotusaika voi ottaa käyttöön neoadjuvanttihoidon, olemassa oleva näyttö ei ole vielä osoittanut, että stentti yhdistettynä kemoterapiaan voi tehokkaasti vähentää kasvainta. Preoperatiivisen kemoterapian aiheuttama leikkauksen viivästyminen ei kuitenkaan aiheuta riskiä kasvaimen etenemisestä. Nykyiset tutkimukset osoittavat, että akuutti suolitukos paksusuolen pahanlaatuisissa kasvaimissa pahentaa kehon stressivastetta, mukaan lukien merkittävä tulehdustekijöiden, kuten TNF-α, IL6, kerääntyminen koko kehoon. Lisäksi patofysiologisesta näkökulmasta katsottuna paksusuolensyövän akuutti tukkeuma johtaa paikalliseen kudosturvotukseen ja lisääntyneeseen tulehdusvasteeseen, ja kasvainkudos voi vapauttaa kasvainantigeenejä iskemian ja nekroosin vuoksi, mikä lisää kehon immuunivastetta. Nämä mahdolliset mekanismit tarjoavat teoreettista tukea preoperatiiviselle neoadjuvanttikemoterapialle yhdistettynä immunoterapian kanssa näille potilaille.

Immunoterapiassa PD-1:n estoreitillä on keskeinen rooli immuunisolujen sammumisen säätelyssä; Useimmilla paksusuolen syöpäpotilailla on kuitenkin rajallinen vaste PD-1-monoterapialle, joten PD1:n yhdistämisen muiden immuunijärjestelmää vahvistavien lääkkeiden kanssa toivotaan ratkaisevan yllä olevat haasteet. Tällä hetkellä jotkin yhdistelmähoidot ovat edistyneet eläinmalleissa ja niitä sovelletaan kliinisessä tutkimuksessa. Interleukiini-2 (IL-2) on lupaava ehdokaslääke, joka synergisoi PD-1-salpauksen kanssa syövän vastaisten vaikutusten aikaansaamiseksi. Vaiheen I kliinisessä tutkimuksessamme Capox yhdessä PD1+IL2:n kanssa paransi merkittävästi paikallisesti edenneen peräsuolen syövän neoadjuvanttihoidon kliinistä täydellistä remissionopeutta.