Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​PD-1 + IL-2 kombineret med Capox-behandling efter løkkekolostomikirurgi hos venstresidige kolorektalcancerpatienter, der komplicerer akut obstruktion

Kolorektal cancer (CRC) er den næstførende årsag til tumor-relaterede dødsfald globalt, med cirka 40-50% af CRC-patienter, der dør af fjernmetastaser. Nuværende behandlinger for CRC omfatter primært kirurgi, kemoterapi og målrettet terapi, såsom monoklonale antistoffer mod vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR). Men på grund af resistens over for kemoterapi og målrettet terapi, lokalt tilbagefald eller fjernmetastaser af tumoren, forbliver den samlede 5-års overlevelsesrate for CRC lav. Derfor er der et presserende behov for at udvikle nye behandlingsmetoder for at forbedre prognosen for patienter med fremskreden CRC. Fremkomsten af ​​immunterapi, herunder adoptiv celleoverførselsterapi (ACT) og immun checkpoint blokade (ICB), har givet nye veje til behandling af fremskreden CRC. Imidlertid har de fleste CRC-patienter begrænset respons på immunterapi. For immune checkpoint-hæmmere (ICI'er) udviser kun et mindretal (15%) af patienter med mismatch reparationsmangel eller høj mikrosatellitinstabilitet (dMMR/MSIH) signifikant klinisk remission. I modsætning hertil har de fleste patienter med dygtig mismatch reparation eller mikrosatellitstabilitet (pMMR/MSS) næsten ingen respons på ICI'er. I disse populationer betragtes lav tumormutationsbyrde (TMB) og utilstrækkelig immunogenicitet, der fører til utilstrækkelig immuncelleinfiltration, som væsentlige mekanismer for resistens over for immunterapi. Derfor er det fortsat et kritisk spørgsmål, hvordan man kan forbedre immuncelleinfiltration og forbedre den terapeutiske virkning af immunterapi i lavt-responsiv CRC.

Ved kolorektal cancer varierer forekomsten af ​​tumorassocieret tarmobstruktion fra 8 % til 30 %, med de fleste obstruktioner lokaliseret i venstre tyktarm, sigmoideum colon og øvre endetarm. Den mest almindelige behandling er akut kirurgi for at lindre obstruktion så hurtigt som muligt. Risikoen for anastomotisk fistel og forekomsten af ​​komplikationer og dødelighed er dog relativt høj ved akut kirurgi med proksimal og distal tarmanastomose. Derfor vælger disse patienter normalt kolostomi + iscenesat operationsbehandling (Hartmanns procedure). På grund af ustabile vitale tegn, tarmudvidelse og tarm- og mesenterisk ødem er omfattende lymfeknudedissektion og mesenterisk resektion desuden begrænset, hvilket kan påvirke patientens prognose negativt. I de senere år har mange undersøgelser rapporteret om "stent kombineret med iscenesat operation" som en behandlingsmetode for venstresidig tyktarmskræft med obstruktion, men nogle synspunkter mener, at stenter har en potentiel risiko for at komprimere tumoren, hvilket forårsager mikroperforering af tarmvæggen fører til lokal implantation og øger muligheden for tumorcelle vaskulær infiltration. Selvom ventetiden efter stentplacering kan introducere neoadjuverende terapi, har eksisterende evidens endnu ikke bevist, at stent kombineret med kemoterapi effektivt kan downstage tumoren. Forsinkelsen af ​​operationen forårsaget af præoperativ kemoterapi udgør dog ikke en risiko for tumorprogression. Aktuel forskning peger på, at akut tarmobstruktion i ondartede tumorer i tyktarmen forværrer kroppens stressrespons, herunder betydelig ophobning af inflammatoriske faktorer såsom TNF-α, IL6 i hele kroppen. Ud fra et patofysiologisk perspektiv fører akut obstruktion af kolorektal cancer til lokalt vævsødem og øget inflammatorisk respons, og tumorvævet kan frigive tumorantigener på grund af iskæmi og nekrose, hvilket yderligere inducerer kroppens immunrespons. Disse potentielle mekanismer giver teoretisk støtte til præoperativ neoadjuverende kemoterapi kombineret med immunterapi til disse patienter.

I immunterapi spiller PD-1-hæmningsvejen en central rolle i reguleringen af ​​immuncelleudmattelse; dog har de fleste kolorektal cancerpatienter begrænset respons på PD-1 monoterapi, og derfor håber man at kombinere PD1 med andre immunforstærkende lægemidler for at løse ovenstående udfordringer. I øjeblikket har nogle kombinationsterapier gjort fremskridt i dyremodeller og anvendes i klinisk forskning. Interleukin-2 (IL-2) er et lovende lægemiddelkandidat, der synergiserer med PD-1-blokade for at udøve anti-cancer-effekter. I vores fase I kliniske studie forbedrede Capox kombineret med PD1+IL2 signifikant den kliniske fuldstændige remissionsrate af neoadjuverende behandling for lokalt fremskreden rektalcancer.