A PD-1 + IL-2 hatékonyságának és biztonságosságának értékelése a capox kezeléssel kombinálva hurokkolosztómiás műtét után bal oldali vastag- és végbélrákos betegeknél, akik komplikálják az akut obstrukciót

A vastag- és végbélrák (CRC) a daganatos halálozások második leggyakoribb oka világszerte, a CRC-betegek körülbelül 40-50%-a hal meg távoli áttétben. A CRC jelenlegi kezelései elsősorban a műtétet, a kemoterápiát és a célzott terápiát foglalják magukban, mint például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) elleni monoklonális antitestek. A kemoterápiával és a célzott terápiával szembeni rezisztencia, a daganat lokális kiújulása vagy távoli metasztázisa miatt azonban a CRC teljes 5 éves túlélési aránya továbbra is alacsony. Ezért sürgősen új kezelési módszerek kidolgozására van szükség az előrehaladott CRC-ben szenvedő betegek prognózisának javítására. Az immunterápia megjelenése, beleértve az adoptív sejttranszfer terápiát (ACT) és az immunkontrollpont blokádot (ICB), új utakat nyitott az előrehaladott CRC kezelésében. A legtöbb CRC-beteg azonban korlátozott mértékben reagál az immunterápiára. Az immun-ellenőrzőpont-inhibitorok (ICI-k) esetében a mismatch-reparációs hiányban vagy magas mikroszatellit-instabilitásban (dMMR/MSIH) szenvedő betegek csak kisebb része (15%) mutat jelentős klinikai remissziót. Ezzel szemben a legtöbb olyan beteg, aki jól járt az eltérések javításával vagy a mikroszatellit stabilitással (pMMR/MSS), szinte egyáltalán nem reagál az ICI-kre. Ezekben a populációkban az alacsony tumormutációs terhelést (TMB) és az elégtelen immunogenitást, ami az immunsejtek nem megfelelő beszűrődéséhez vezet, az immunterápiával szembeni rezisztencia fő mechanizmusának tekintik. Ezért továbbra is kritikus kérdés, hogyan lehet fokozni az immunsejt-infiltrációt és javítani az immunterápia terápiás hatását az alacsony érzékenységű CRC-ben.

A vastagbélrákban a daganattal összefüggő bélelzáródás előfordulási gyakorisága 8% és 30% között mozog, a legtöbb elzáródás a bal vastagbélben, a szigmabélben és a felső végbélben található. A leggyakoribb kezelés a sürgősségi műtét az elzáródás mielőbbi megszüntetése érdekében. A proximális és disztális bél anasztomózisával járó sürgősségi műtéteknél azonban viszonylag magas az anasztomózisos fistula kockázata, valamint a szövődmények és a halálozás gyakorisága. Ezért ezek a betegek általában a kolosztómia + szakaszos műtéti kezelés (Hartmann-eljárás) mellett döntenek. Ezenkívül az instabil életjelek, a béltágulás, valamint a bél- és mesenterialis ödéma miatt az átfogó nyirokcsomó-disszekció és a mesenterialis reszekció korlátozott, ami hátrányosan befolyásolhatja a beteg prognózisát. Az elmúlt években számos tanulmány számolt be a "stádiumos műtéttel kombinált stentről" mint az elzáródással járó bal oldali vastagbélrák kezelési módszeréről, de egyes vélemények úgy vélik, hogy a sztentek potenciálisan összenyomják a daganatot, ami mikroperforációt okoz. a bélfal helyi beágyazódásához vezet, és növeli a tumorsejtek vaszkuláris infiltrációjának lehetőségét. Bár a stent behelyezése utáni várakozási idő bevezetheti a neoadjuváns terápiát, a meglévő bizonyítékok még nem bizonyították, hogy a stent kemoterápiával kombinálva hatékonyan leállíthatja a daganatot. A preoperatív kemoterápia okozta műtéti késedelem azonban nem jelent a daganat progressziójának kockázatát. A jelenlegi kutatások azt mutatják, hogy a vastagbél rosszindulatú daganatainak akut bélelzáródása súlyosbítja a szervezet stresszválaszát, beleértve a gyulladásos faktorok, például a TNF-α, IL6 jelentős felhalmozódását a szervezetben. Ezen túlmenően, patofiziológiai szempontból a vastag- és végbélrák akut elzáródása helyi szöveti ödémához és fokozott gyulladásos reakcióhoz vezet, és a tumorszövet iszkémia és nekrózis következtében tumorantigéneket szabadíthat fel, tovább indukálva a szervezet immunválaszát. Ezek a lehetséges mechanizmusok elméleti támogatást nyújtanak a preoperatív neoadjuváns kemoterápiához immunterápiával kombinálva ezeknél a betegeknél.

Az immunterápiában a PD-1 gátlási út központi szerepet játszik az immunsejtek kimerültségének szabályozásában; a legtöbb vastagbélrákos beteg azonban korlátozott mértékben reagál a PD-1 monoterápiára, ezért a PD1 más immunerősítő gyógyszerekkel való kombinálása remélhetőleg megoldja a fenti kihívásokat. Jelenleg néhány kombinált terápia előrehaladást ért el az állatmodellekben, és alkalmazzák a klinikai kutatásban. Az interleukin-2 (IL-2) ígéretes gyógyszerjelölt, amely a PD-1 blokáddal szinergizálva fejti ki rákellenes hatását. Fázisú klinikai vizsgálatunkban a Capox PD1+IL2-vel kombinálva szignifikánsan javította a lokálisan előrehaladott végbélrák neoadjuváns terápiájának klinikai teljes remisszióját.