Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van PD-1 + IL-2 gecombineerd met Capox-behandeling na een lus-colostomieoperatie bij linkszijdige colorectale kankerpatiënten die acute obstructie compliceren

Colorectale kanker (CRC) is wereldwijd de tweede belangrijkste oorzaak van tumorgerelateerde sterfgevallen, waarbij ongeveer 40-50% van de CRC-patiënten sterft aan metastasen op afstand. De huidige behandelingen voor CRC omvatten voornamelijk chirurgie, chemotherapie en gerichte therapie, zoals monoklonale antilichamen tegen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Als gevolg van resistentie tegen chemotherapie en gerichte therapie, lokaal recidief of metastasen op afstand van de tumor, blijft het totale vijfjaarsoverlevingspercentage voor CRC echter laag. Daarom is er een dringende behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe behandelmethoden om de prognose van patiënten met gevorderde CRC te verbeteren. De opkomst van immunotherapie, waaronder adoptieve celoverdrachtstherapie (ACT) en immuuncheckpointblokkade (ICB), heeft nieuwe mogelijkheden geboden voor de behandeling van gevorderde CRC. De meeste CRC-patiënten reageren echter beperkt op immunotherapie. Voor immuuncheckpointremmers (ICI's) vertoont slechts een minderheid (15%) van de patiënten met mismatch-reparatiedeficiëntie of hoge microsatellietinstabiliteit (dMMR/MSIH) significante klinische remissie. Daarentegen reageren de meeste patiënten met vakkundig mismatch-herstel of microsatellietstabiliteit (pMMR/MSS) vrijwel niet op ICI's. In deze populaties worden een lage tumormutatielast (TMB) en onvoldoende immunogeniciteit, leidend tot inadequate infiltratie van immuuncellen, beschouwd als belangrijke mechanismen van resistentie tegen immunotherapie. Daarom blijft het een cruciaal vraagstuk hoe de infiltratie van immuuncellen kan worden verbeterd en hoe het therapeutische effect van immunotherapie bij laag-responsieve CRC kan worden verbeterd.

Bij colorectale kanker varieert de incidentie van tumor-geassocieerde darmobstructie van 8% tot 30%, waarbij de meeste obstructies zich in de linker dikke darm, de sigmoïde dikke darm en het bovenste rectum bevinden. De meest gebruikelijke behandeling is een spoedoperatie om de obstructie zo snel mogelijk te verlichten. Het risico op anastomosefistels en de incidentie van complicaties en sterfte zijn echter relatief hoog bij spoedoperaties met proximale en distale darmanastomose. Daarom kiezen deze patiënten meestal voor een behandeling met een colostomie + gefaseerde chirurgie (Hartmann-procedure). Bovendien zijn uitgebreide lymfeklierdissecties en mesenteriale resecties, als gevolg van onstabiele vitale functies, darmverwijding en darm- en mesenteriaal oedeem, beperkt, wat de prognose van de patiënt nadelig kan beïnvloeden. De afgelopen jaren is in veel onderzoeken gerapporteerd over ‘stent gecombineerd met gefaseerde chirurgie’ als behandelmethode voor linkszijdige darmkanker met obstructie, maar sommige opvattingen zijn van mening dat stents het potentiële risico met zich meebrengen dat de tumor wordt samengedrukt, waardoor microperforatie van de tumor ontstaat. darmwand die leidt tot lokale implantatie en de mogelijkheid van vasculaire infiltratie van tumorcellen vergroot. Hoewel de wachttijd na plaatsing van de stent neoadjuvante therapie kan introduceren, heeft bestaand bewijs nog niet bewezen dat stent in combinatie met chemotherapie de tumor effectief kan onderdrukken. De vertraging in de operatie veroorzaakt door preoperatieve chemotherapie vormt echter geen risico op tumorprogressie. Uit huidig ​​onderzoek blijkt dat acute darmobstructie bij kwaadaardige tumoren van de dikke darm de stressreactie van het lichaam verergert, waaronder een aanzienlijke accumulatie van ontstekingsfactoren zoals TNF-α en IL6 door het hele lichaam. Bovendien leidt acute obstructie van colorectale kanker vanuit pathofysiologisch perspectief tot lokaal weefseloedeem en een versterkte ontstekingsreactie, en kan het tumorweefsel tumorantigenen vrijgeven als gevolg van ischemie en necrose, waardoor de immuunrespons van het lichaam verder wordt geïnduceerd. Deze potentiële mechanismen bieden theoretische ondersteuning voor preoperatieve neoadjuvante chemotherapie in combinatie met immunotherapie voor deze patiënten.

Bij immunotherapie speelt de PD-1-remmingsroute een centrale rol bij het reguleren van de uitputting van immuuncellen; de meeste patiënten met colorectale kanker hebben echter een beperkte respons op PD-1-monotherapie. Daarom hoopt men dat het combineren van PD1 met andere immuunversterkende geneesmiddelen de bovengenoemde uitdagingen kan aanpakken. Momenteel hebben sommige combinatietherapieën vooruitgang geboekt in diermodellen en worden ze toegepast in klinisch onderzoek. Interleukine-2 (IL-2) is een veelbelovend kandidaat-medicijn, dat synergetisch werkt met de PD-1-blokkade om kankerbestrijdende effecten uit te oefenen. In onze fase I klinische studie verbeterde Capox in combinatie met PD1+IL2 het klinische complete remissiepercentage van neoadjuvante therapie voor lokaal gevorderde rectumkanker aanzienlijk.