Evaluación de la eficacia y seguridad de PD-1 + IL-2 combinada con el tratamiento con Capox después de la cirugía de colostomía en asa en pacientes con cáncer colorrectal del lado izquierdo que complican la obstrucción aguda

El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa principal de muertes relacionadas con tumores en todo el mundo, y aproximadamente entre el 40 y el 50 % de los pacientes con CCR mueren por metástasis a distancia. Los tratamientos actuales para el CCR incluyen principalmente cirugía, quimioterapia y terapia dirigida, como anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Sin embargo, debido a la resistencia a la quimioterapia y la terapia dirigida, la recurrencia local o la metástasis a distancia del tumor, la tasa de supervivencia general a 5 años del CCR sigue siendo baja. Por tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos métodos de tratamiento para mejorar el pronóstico de los pacientes con CCR avanzado. La aparición de la inmunoterapia, incluida la terapia de transferencia celular adoptiva (ACT) y el bloqueo de puntos de control inmunológico (ICB), ha brindado nuevas vías para el tratamiento del CCR avanzado. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con CCR tienen respuestas limitadas a la inmunoterapia. Para los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI), solo una minoría (15%) de los pacientes con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento o alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSIH) exhiben una remisión clínica significativa. Por el contrario, la mayoría de los pacientes con reparación de desajustes competentes o estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS) casi no responden a los ICI. En estas poblaciones, la baja carga de mutaciones tumorales (TMB) y la inmunogenicidad insuficiente que conduce a una infiltración inadecuada de células inmunes se consideran mecanismos importantes de resistencia a la inmunoterapia. Por lo tanto, sigue siendo una cuestión crítica cómo mejorar la infiltración de células inmunitarias y mejorar el efecto terapéutico de la inmunoterapia en el CCR de baja respuesta.

En el cáncer colorrectal, la incidencia de obstrucción intestinal asociada a tumores oscila entre el 8% y el 30%, y la mayoría de las obstrucciones se localizan en el colon izquierdo, el colon sigmoide y el recto superior. El tratamiento más común es la cirugía de emergencia para aliviar la obstrucción lo antes posible. Sin embargo, el riesgo de fístula anastomótica y la incidencia de complicaciones y mortalidad son relativamente altos para la cirugía de emergencia con anastomosis intestinal proximal y distal. Por lo tanto, estos pacientes suelen optar por un tratamiento de colostomía + cirugía por etapas (procedimiento de Hartmann). Además, debido a la inestabilidad de los signos vitales, la dilatación intestinal y el edema intestinal y mesentérico, la disección integral de los ganglios linfáticos y la resección mesentérica son limitadas, lo que puede afectar negativamente el pronóstico del paciente. En los últimos años, muchos estudios han informado sobre el "stent combinado con cirugía por etapas" como método de tratamiento para el cáncer de colon del lado izquierdo con obstrucción, pero algunas opiniones creen que los stents tienen el riesgo potencial de comprimir el tumor, causando microperforación del pared intestinal que conduce a la implantación local y aumenta la posibilidad de infiltración vascular de células tumorales. Aunque el período de espera después de la colocación del stent puede introducir una terapia neoadyuvante, la evidencia existente aún no ha demostrado que el stent combinado con quimioterapia pueda reducir eficazmente el estadio del tumor. Sin embargo, el retraso en la cirugía provocado por la quimioterapia preoperatoria no supone riesgo de progresión tumoral. Las investigaciones actuales indican que la obstrucción intestinal aguda en tumores malignos de colon exacerba la respuesta del cuerpo al estrés, incluida una acumulación significativa de factores inflamatorios como TNF-α e IL6 en todo el cuerpo. Además, desde una perspectiva fisiopatológica, la obstrucción aguda del cáncer colorrectal provoca edema tisular local y una mayor respuesta inflamatoria, y el tejido tumoral puede liberar antígenos tumorales debido a la isquemia y la necrosis, induciendo aún más la respuesta inmune del cuerpo. Estos mecanismos potenciales brindan apoyo teórico para la quimioterapia neoadyuvante preoperatoria combinada con inmunoterapia para estos pacientes.

En inmunoterapia, la vía de inhibición de PD-1 desempeña un papel central en la regulación del agotamiento de las células inmunitarias; sin embargo, la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tienen una respuesta limitada a la monoterapia con PD-1, por lo que se espera que la combinación de PD1 con otros fármacos que mejoran el sistema inmunológico resuelva los desafíos anteriores. Actualmente, algunas terapias combinadas han avanzado en modelos animales y se aplican en investigación clínica. La interleucina-2 (IL-2) es un fármaco candidato prometedor que, en sinergia con el bloqueo de PD-1, ejerce efectos anticancerígenos. En nuestro estudio clínico de fase I, Capox combinado con PD1+IL2 mejoró significativamente la tasa de remisión clínica completa de la terapia neoadyuvante para el cáncer de recto localmente avanzado.