Utvärdering av effektiviteten och säkerheten för PD-1 + IL-2 i kombination med Capox-behandling efter slingkolostomikirurgi hos vänstersidiga kolorektalcancerpatienter som komplicerar akut obstruktion

Kolorektal cancer (CRC) är den näst vanligaste orsaken till tumörrelaterade dödsfall globalt, med cirka 40-50 % av CRC-patienterna som dör av fjärrmetastaser. Nuvarande behandlingar för CRC inkluderar främst kirurgi, kemoterapi och riktad terapi, såsom monoklonala antikroppar mot vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) och epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Men på grund av resistens mot kemoterapi och riktad terapi, lokalt återfall eller fjärrmetastaser av tumören är den totala 5-årsöverlevnaden för CRC fortfarande låg. Därför finns det ett akut behov av att utveckla nya behandlingsmetoder för att förbättra prognosen för patienter med avancerad CRC. Framväxten av immunterapi, inklusive adoptiv cellöverföringsterapi (ACT) och immunkontrollpunktsblockad (ICB), har gett nya vägar för behandling av avancerad CRC. Men de flesta CRC-patienter har begränsade svar på immunterapi. För immunkontrollpunktshämmare (ICIs) uppvisar endast en minoritet (15 %) av patienterna med brist på reparering av missmatchning eller hög mikrosatellitinstabilitet (dMMR/MSIH) signifikant klinisk remission. Däremot har de flesta patienter med skicklig reparation av missmatchning eller mikrosatellitstabilitet (pMMR/MSS) nästan inget svar på ICI. I dessa populationer anses låg tumörmutationsbörda (TMB) och otillräcklig immunogenicitet som leder till otillräcklig immuncellinfiltration som viktiga mekanismer för resistens mot immunterapi. Därför förblir hur man förbättrar immuncellsinfiltration och förbättrar den terapeutiska effekten av immunterapi i lågresponsiv CRC en kritisk fråga.

Vid kolorektal cancer varierar förekomsten av tumörassocierad tarmobstruktion från 8 % till 30 %, med de flesta obstruktioner lokaliserade i vänster tjocktarm, sigmoid tjocktarm och övre ändtarmen. Den vanligaste behandlingen är akut kirurgi för att lindra obstruktion så snart som möjligt. Risken för anastomotisk fistel och förekomsten av komplikationer och dödlighet är dock relativt hög vid akut kirurgi med proximal och distal tarmanastomos. Därför väljer dessa patienter vanligtvis kolostomi + stegvis kirurgisk behandling (Hartmanns förfarande). På grund av instabila vitala tecken, tarmdilatation och tarm- och mesenterialt ödem, är omfattande lymfkörteldissektion och mesenterisk resektion begränsad, vilket kan påverka patientens prognos negativt. Under de senaste åren har många studier rapporterat om "stent kombinerad med stegvis operation" som en behandlingsmetod för vänstersidig tjocktarmscancer med obstruktion, men vissa åsikter menar att stentar har en potentiell risk att komprimera tumören, vilket orsakar mikroperforering av tarmväggen som leder till lokal implantation och ökar risken för vaskulär infiltration av tumörceller. Även om väntetiden efter stentplacering kan introducera neoadjuvant terapi, har existerande bevis ännu inte visat att stent i kombination med kemoterapi effektivt kan sänka tumören. Fördröjningen av operationen orsakad av preoperativ kemoterapi utgör dock ingen risk för tumörprogression. Aktuell forskning tyder på att akut tarmobstruktion i maligna tumörer i tjocktarmen förvärrar kroppens stressrespons, inklusive betydande ackumulering av inflammatoriska faktorer som TNF-α, IL6 i hela kroppen. Ur ett patofysiologiskt perspektiv leder dessutom akut obstruktion av kolorektal cancer till lokalt vävnadsödem och förstärkt inflammatoriskt svar, och tumörvävnaden kan frisätta tumörantigener på grund av ischemi och nekros, vilket ytterligare inducerar kroppens immunsvar. Dessa potentiella mekanismer ger teoretiskt stöd för preoperativ neoadjuvant kemoterapi kombinerat med immunterapi för dessa patienter.

Inom immunterapi spelar PD-1-hämningsvägen en central roll för att reglera utmattning av immunceller; dock har de flesta kolorektalcancerpatienter ett begränsat svar på PD-1 monoterapi, och därför hoppas man att kombinera PD1 med andra immunförstärkande läkemedel för att ta itu med ovanstående utmaningar. För närvarande har vissa kombinationsterapier gjort framsteg i djurmodeller och tillämpas i klinisk forskning. Interleukin-2 (IL-2) är en lovande läkemedelskandidat, som synergerar med PD-1-blockad för att utöva anti-cancereffekter. I vår kliniska fas I-studie förbättrade Capox i kombination med PD1+IL2 signifikant den kliniska fullständiga remissionsfrekvensen av neoadjuvant terapi för lokalt avancerad rektalcancer.