Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von PD-1 + IL-2 in Kombination mit einer Capox-Behandlung nach einer Schleifenkolostomie bei linksseitigen Darmkrebspatienten, die eine akute Obstruktion erschweren

Darmkrebs (CRC) ist weltweit die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache, wobei etwa 40–50 % der Darmkrebspatienten an Fernmetastasen sterben. Aktuelle Behandlungen für Darmkrebs umfassen in erster Linie chirurgische Eingriffe, Chemotherapie und zielgerichtete Therapien wie monoklonale Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR). Aufgrund der Resistenz gegenüber Chemotherapie und gezielter Therapie, lokalem Rezidiv oder Fernmetastasierung des Tumors bleibt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für CRC jedoch weiterhin niedrig. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden, um die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs zu verbessern. Das Aufkommen der Immuntherapie, einschließlich der adoptiven Zelltransfertherapie (ACT) und der Immun-Checkpoint-Blockade (ICB), hat neue Wege für die Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs eröffnet. Die meisten CRC-Patienten sprechen jedoch nur begrenzt auf eine Immuntherapie an. Bei Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) zeigt nur eine Minderheit (15 %) der Patienten mit Mismatch-Repair-Mangel oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (dMMR/MSIH) eine signifikante klinische Remission. Im Gegensatz dazu reagieren die meisten Patienten mit kompetenter Mismatch-Reparatur oder Mikrosatellitenstabilität (pMMR/MSS) fast nicht auf ICIs. In diesen Populationen gelten eine geringe Tumormutationslast (TMB) und eine unzureichende Immunogenität, die zu einer unzureichenden Infiltration von Immunzellen führt, als Hauptmechanismen der Resistenz gegen die Immuntherapie. Daher bleibt die Frage, wie die Infiltration von Immunzellen verbessert und die therapeutische Wirkung der Immuntherapie bei schlecht ansprechendem Darmkrebs verbessert werden kann, weiterhin eine entscheidende Frage.

Bei Darmkrebs liegt die Inzidenz tumorassoziierter Darmobstruktionen zwischen 8 und 30 %, wobei sich die meisten Obstruktionen im linken Dickdarm, Sigma und oberen Rektum befinden. Die häufigste Behandlung ist eine Notfalloperation, um die Obstruktion so schnell wie möglich zu beseitigen. Allerdings ist das Risiko einer Anastomosenfistel sowie die Inzidenz von Komplikationen und Mortalität bei Notfalleingriffen mit proximaler und distaler Darmanastomose relativ hoch. Daher entscheiden sich diese Patienten in der Regel für eine Kolostomie + schrittweise chirurgische Behandlung (Hartmann-Verfahren). Darüber hinaus sind aufgrund instabiler Vitalfunktionen, Darmerweiterung sowie Darm- und Mesenterialödemen umfassende Lymphknotendissektionen und Mesenterialresektionen eingeschränkt, was sich negativ auf die Prognose des Patienten auswirken kann. In den letzten Jahren wurde in vielen Studien über „Stents in Kombination mit schrittweisen chirurgischen Eingriffen“ als Behandlungsmethode für linksseitigen Dickdarmkrebs mit Obstruktion berichtet. Einige Ansichten gehen jedoch davon aus, dass Stents möglicherweise das Risiko bergen, den Tumor zu komprimieren und so eine Mikroperforation des Tumors zu verursachen Darmwand, was zu einer lokalen Implantation führt und die Möglichkeit einer Gefäßinfiltration von Tumorzellen erhöht. Obwohl die Wartezeit nach dem Einsetzen des Stents eine neoadjuvante Therapie einleiten kann, gibt es noch keine Belege dafür, dass ein Stent in Kombination mit einer Chemotherapie den Tumor wirksam eindämmen kann. Die durch die präoperative Chemotherapie verursachte Verzögerung der Operation stellt jedoch kein Risiko einer Tumorprogression dar. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass ein akuter Darmverschluss bei bösartigen Tumoren des Dickdarms die Stressreaktion des Körpers verschlimmert, einschließlich einer erheblichen Anhäufung von Entzündungsfaktoren wie TNF-α und IL6 im gesamten Körper. Darüber hinaus führt aus pathophysiologischer Sicht die akute Obstruktion von Darmkrebs zu lokalen Gewebeödemen und einer verstärkten Entzündungsreaktion, und das Tumorgewebe kann aufgrund von Ischämie und Nekrose Tumorantigene freisetzen, was die Immunantwort des Körpers weiter induziert. Diese potenziellen Mechanismen liefern theoretische Unterstützung für eine präoperative neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie für diese Patienten.

In der Immuntherapie spielt der PD-1-Hemmweg eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Erschöpfung der Immunzellen; Da die meisten Patienten mit Darmkrebs jedoch nur begrenzt auf eine PD-1-Monotherapie ansprechen, hofft man, durch die Kombination von PD1 mit anderen immunstärkenden Medikamenten die oben genannten Herausforderungen zu bewältigen. Derzeit haben einige Kombinationstherapien in Tiermodellen Fortschritte gemacht und werden in der klinischen Forschung angewendet. Interleukin-2 (IL-2) ist ein vielversprechender Medikamentenkandidat, der in Synergie mit der PD-1-Blockade eine krebshemmende Wirkung entfaltet. In unserer klinischen Phase-I-Studie verbesserte Capox in Kombination mit PD1+IL2 die klinische Komplettremissionsrate der neoadjuvanten Therapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom deutlich.