Avaliação da eficácia e segurança de PD-1 + IL-2 combinada com tratamento Capox após cirurgia de colostomia em alça em pacientes com câncer colorretal do lado esquerdo complicando obstrução aguda

O câncer colorretal (CCR) é a segunda principal causa de mortes relacionadas a tumores em todo o mundo, com aproximadamente 40-50% dos pacientes com CCR morrendo de metástases à distância. Os tratamentos atuais para o CCR incluem principalmente cirurgia, quimioterapia e terapia direcionada, como anticorpos monoclonais contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). No entanto, devido à resistência à quimioterapia e à terapia direcionada, à recorrência local ou à metástase à distância do tumor, a taxa de sobrevida global em 5 anos para o CCR permanece baixa. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver novos métodos de tratamento para melhorar o prognóstico dos pacientes com CCR avançado. O surgimento da imunoterapia, incluindo a terapia adotiva de transferência celular (ACT) e o bloqueio do ponto de verificação imunológico (ICB), proporcionou novos caminhos para o tratamento do CCR avançado. No entanto, a maioria dos pacientes com CCR apresenta respostas limitadas à imunoterapia. Para inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), apenas uma minoria (15%) dos pacientes com deficiência de reparo de incompatibilidade ou alta instabilidade de microssatélites (dMMR/MSIH) apresentam remissão clínica significativa. Em contraste, a maioria dos pacientes com reparo proficiente de incompatibilidade ou estabilidade de microssatélites (pMMR/MSS) quase não responde aos ICIs. Nessas populações, a baixa carga de mutação tumoral (TMB) e a imunogenicidade insuficiente, levando à infiltração inadequada de células imunes, são consideradas os principais mecanismos de resistência à imunoterapia. Portanto, como aumentar a infiltração de células imunes e melhorar o efeito terapêutico da imunoterapia no CCR de baixa resposta continua sendo uma questão crítica.

No câncer colorretal, a incidência de obstrução intestinal associada ao tumor varia de 8% a 30%, com a maioria das obstruções localizadas no cólon esquerdo, cólon sigmóide e reto superior. O tratamento mais comum é a cirurgia de emergência para aliviar a obstrução o mais rápido possível. No entanto, o risco de fístula anastomótica e a incidência de complicações e mortalidade são relativamente elevados para cirurgia de emergência com anastomose intestinal proximal e distal. Portanto, esses pacientes costumam optar pelo tratamento com colostomia + cirurgia estagiada (procedimento de Hartmann). Além disso, devido a sinais vitais instáveis, dilatação intestinal e edema intestinal e mesentérico, a dissecção abrangente dos linfonodos e a ressecção mesentérica são limitadas, o que pode afetar adversamente o prognóstico do paciente. Nos últimos anos, muitos estudos relataram "stent combinado com cirurgia estadiada" como método de tratamento para câncer de cólon esquerdo com obstrução, mas algumas opiniões acreditam que os stents apresentam o risco potencial de comprimir o tumor, causando microperfuração do parede intestinal levando à implantação local e aumentando a possibilidade de infiltração vascular de células tumorais. Embora o período de espera após a colocação do stent possa introduzir a terapia neoadjuvante, as evidências existentes ainda não provaram que o stent combinado com a quimioterapia possa efetivamente reduzir o estágio do tumor. Entretanto, o atraso na cirurgia causado pela quimioterapia pré-operatória não representa risco de progressão tumoral. A pesquisa atual indica que a obstrução intestinal aguda em tumores malignos do cólon exacerba a resposta do corpo ao estresse, incluindo acúmulo significativo de fatores inflamatórios como TNF-α e IL6 em todo o corpo. Além disso, do ponto de vista fisiopatológico, a obstrução aguda do câncer colorretal leva ao edema tecidual local e ao aumento da resposta inflamatória, e o tecido tumoral pode liberar antígenos tumorais devido à isquemia e necrose, induzindo ainda mais a resposta imune do corpo. Esses mecanismos potenciais fornecem suporte teórico para quimioterapia neoadjuvante pré-operatória combinada com imunoterapia para esses pacientes.

Na imunoterapia, a via de inibição da PD-1 desempenha um papel central na regulação da exaustão das células imunológicas; no entanto, a maioria dos pacientes com câncer colorretal tem resposta limitada à monoterapia com PD-1, portanto, espera-se que a combinação de PD1 com outros medicamentos que melhorem o sistema imunológico resolva os desafios acima. Atualmente, algumas terapias combinadas têm avançado em modelos animais e são aplicadas em pesquisas clínicas. A interleucina-2 (IL-2) é um medicamento candidato promissor, sinergizando com o bloqueio PD-1 para exercer efeitos anticancerígenos. Em nosso estudo clínico de fase I, Capox combinado com PD1+IL2 melhorou significativamente a taxa de remissão clínica completa da terapia neoadjuvante para câncer retal localmente avançado.