Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di PD-1 + IL-2 combinati con il trattamento con capox dopo intervento di colostomia con ansa in pazienti con cancro del colon-retto sinistro che complicano l'ostruzione acuta

Il cancro del colon-retto (CRC) è la seconda causa principale di decessi correlati al tumore a livello globale, con circa il 40-50% dei pazienti affetti da CRC che muoiono per metastasi a distanza. Gli attuali trattamenti per il CRC comprendono principalmente la chirurgia, la chemioterapia e la terapia mirata, come gli anticorpi monoclonali contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Tuttavia, a causa della resistenza alla chemioterapia e alla terapia mirata, della recidiva locale o delle metastasi a distanza del tumore, il tasso di sopravvivenza complessivo a 5 anni per il CRC rimane basso. Pertanto, esiste un urgente bisogno di sviluppare nuovi metodi di trattamento per migliorare la prognosi dei pazienti con CRC avanzato. L’emergere dell’immunoterapia, inclusa la terapia di trasferimento cellulare adottivo (ACT) e il blocco del checkpoint immunitario (ICB), ha fornito nuove strade per il trattamento del CRC avanzato. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con CRC ha risposte limitate all’immunoterapia. Per gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), solo una minoranza (15%) dei pazienti con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSIH) mostra una remissione clinica significativa. Al contrario, la maggior parte dei pazienti con un’efficiente riparazione dei disallineamenti o stabilità dei microsatelliti (pMMR/MSS) non hanno quasi nessuna risposta agli ICI. In queste popolazioni, il basso carico di mutazioni tumorali (TMB) e l’insufficiente immunogenicità che porta a un’inadeguata infiltrazione di cellule immunitarie sono considerati i principali meccanismi di resistenza all’immunoterapia. Pertanto, come potenziare l’infiltrazione delle cellule immunitarie e migliorare l’effetto terapeutico dell’immunoterapia nel CRC scarsamente reattivo rimane una questione critica.

Nel cancro del colon-retto, l'incidenza dell'ostruzione intestinale associata al tumore varia dall'8% al 30%, con la maggior parte delle ostruzioni localizzate nel colon sinistro, nel colon sigmoideo e nel retto superiore. Il trattamento più comune è l’intervento chirurgico d’urgenza per alleviare l’ostruzione il prima possibile. Tuttavia, il rischio di fistola anastomotica e l’incidenza di complicanze e mortalità sono relativamente elevati per la chirurgia d’urgenza con anastomosi intestinale prossimale e distale. Pertanto, questi pazienti optano solitamente per il trattamento di colostomia + chirurgia in più fasi (procedura di Hartmann). Inoltre, a causa dell’instabilità dei segni vitali, della dilatazione intestinale e dell’edema intestinale e mesenterico, la dissezione completa dei linfonodi e la resezione mesenterica sono limitate, il che può influenzare negativamente la prognosi del paziente. Negli ultimi anni, molti studi hanno riportato lo "stent combinato con chirurgia in più fasi" come metodo di trattamento per il cancro del colon sinistro con ostruzione, ma alcuni punti di vista ritengono che gli stent abbiano il rischio potenziale di comprimere il tumore, causando microperforazione del colon. parete intestinale che porta all'impianto locale e aumenta la possibilità di infiltrazione vascolare di cellule tumorali. Sebbene il periodo di attesa dopo il posizionamento dello stent possa introdurre una terapia neoadiuvante, le prove esistenti non hanno ancora dimostrato che lo stent combinato con la chemioterapia possa effettivamente ridurre lo stadio del tumore. Tuttavia, il ritardo nell’intervento chirurgico causato dalla chemioterapia preoperatoria non comporta un rischio di progressione del tumore. La ricerca attuale indica che l'ostruzione intestinale acuta nei tumori maligni del colon esacerba la risposta allo stress del corpo, compreso un significativo accumulo di fattori infiammatori come TNF-α, IL6 in tutto il corpo. Inoltre, da un punto di vista fisiopatologico, l’ostruzione acuta del cancro del colon-retto porta ad edema tissutale locale e ad un aumento della risposta infiammatoria, e il tessuto tumorale può rilasciare antigeni tumorali a causa di ischemia e necrosi, inducendo ulteriormente la risposta immunitaria dell’organismo. Questi potenziali meccanismi forniscono supporto teorico alla chemioterapia neoadiuvante preoperatoria combinata con l’immunoterapia per questi pazienti.

Nell'immunoterapia, la via di inibizione del PD-1 svolge un ruolo centrale nella regolazione dell'esaurimento delle cellule immunitarie; tuttavia, la maggior parte dei pazienti affetti da cancro del colon-retto ha una risposta limitata alla monoterapia con PD-1, quindi si spera che la combinazione di PD1 con altri farmaci immunostimolanti possa affrontare le sfide di cui sopra. Attualmente, alcune terapie combinate hanno fatto progressi nei modelli animali e vengono applicate nella ricerca clinica. L'interleuchina-2 (IL-2) è un farmaco candidato promettente, che sinergizza con il blocco del PD-1 per esercitare effetti antitumorali. Nel nostro studio clinico di fase I, Capox combinato con PD1+IL2 ha migliorato significativamente il tasso di remissione clinica completa della terapia neoadiuvante per il cancro del retto localmente avanzato.