급성 폐쇄를 동반한 좌측 대장암 환자에서 루프 결장루 수술 후 Capox 치료와 결합된 PD-1 + IL-2의 효능 및 안전성 평가

대장암(CRC)은 전 세계적으로 종양 관련 사망의 두 번째 주요 원인으로, CRC 환자의 약 40~50%가 원격 전이로 사망합니다. CRC에 대한 현재 치료법에는 주로 수술, 화학 요법, 그리고 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대한 단클론 항체와 같은 표적 치료가 포함됩니다. 그러나 화학요법 및 표적 치료에 대한 저항성, 종양의 국소 재발 또는 원격 전이로 인해 CRC의 전체 5년 생존율은 여전히 ​​낮게 유지됩니다. 따라서 진행성 대장암 환자의 예후를 개선하기 위한 새로운 치료법 개발이 시급하다. 입양 세포 전달 요법(ACT)과 면역 관문 차단(ICB)을 포함한 면역 요법의 출현은 진행성 CRC 치료를 위한 새로운 길을 제공했습니다. 그러나 대부분의 CRC 환자는 면역요법에 대한 반응이 제한적입니다. 면역관문억제제(ICI)의 경우 불일치 복구 결핍 또는 높은 미세부수체 불안정성(dMMR/MSIH)이 있는 환자 중 소수(15%)만이 상당한 임상적 관해를 나타냅니다. 대조적으로, 능숙한 불일치 복구 또는 미세부수체 안정성(pMMR/MSS)을 갖춘 대부분의 환자는 ICI에 거의 반응하지 않습니다. 이들 집단에서는 낮은 종양 돌연변이 부담(TMB)과 불충분한 면역원성으로 인해 부적절한 면역 세포 침윤이 면역요법에 대한 주요 저항 메커니즘으로 간주됩니다. 따라서 저반응성 대장암에서 어떻게 면역세포 침투를 강화하고 면역치료의 치료 효과를 향상시키는 것이 중요한 문제로 남아 있다.

대장암에서 종양 관련 장폐색 발생률은 8~30%이며, 대부분의 폐색은 좌측 결장, 구불결장 및 상부 직장에 위치합니다. 가장 일반적인 치료법은 가능한 한 빨리 폐색을 완화하기 위한 응급 수술입니다. 그러나 근위부 및 원위부 장문합을 이용한 응급 수술의 경우 문합누공의 위험과 합병증 및 사망률의 발생률이 상대적으로 높습니다. 따라서 이러한 환자들은 대개 결장조루술 + 단계적 수술 치료(Hartmann 시술)를 선택합니다. 또한, 불안정한 활력 징후, 장 확장, 장 및 장간막 부종으로 인해 포괄적인 림프절 해부 및 장간막 절제술이 제한되어 환자의 예후에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 최근 폐색이 있는 좌측 대장암의 치료방법으로 '단계적 수술과 스텐트 결합'에 대한 많은 연구들이 보고되고 있으나, 스텐트가 종양을 압박하여 미세천공을 일으킬 가능성이 있다는 견해도 있다. 장벽을 파괴하여 국소 이식을 유도하고 종양 세포의 혈관 침윤 가능성을 증가시킵니다. 스텐트 배치 후 대기 기간이 신보강 요법을 도입할 수 있지만, 화학요법과 결합된 스텐트가 종양의 병기를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 기존 증거는 아직 입증되지 않았습니다. 그러나 수술 전 화학 요법으로 인한 수술 지연은 종양 진행의 위험을 초래하지 않습니다. 현재 연구에 따르면 결장 악성 종양의 급성 장 폐쇄는 TNF-α, IL6와 같은 염증 인자가 신체 전체에 상당히 축적되는 것을 포함하여 신체의 스트레스 반응을 악화시키는 것으로 나타났습니다. 더욱이, 병태생리학적 관점에서 볼 때, 대장암의 급성 폐쇄는 국소 조직 부종 및 염증 반응 강화를 초래하며, 종양 조직은 허혈 및 괴사로 인해 종양 항원을 방출하여 더욱 신체의 면역 반응을 유도할 수 있다. 이러한 잠재적 메커니즘은 이들 환자에 대한 면역요법과 결합된 수술 전 신보강 화학요법에 대한 이론적 지원을 제공합니다.

면역요법에서 PD-1 억제 경로는 면역 세포 고갈을 조절하는 데 중심 역할을 합니다. 그러나 대부분의 대장암 환자는 PD-1 단독요법에 대한 반응이 제한적이므로 PD1을 다른 면역 강화 약물과 결합하면 위의 문제를 해결할 수 있을 것으로 기대됩니다. 현재 일부 병용요법은 동물 모델에서 진전을 이루었고 임상 연구에 적용되고 있다. 인터루킨-2(IL-2)는 PD-1 차단과 시너지 효과를 발휘해 항암 효과를 발휘하는 유망 후보 약물이다. 제1상 임상 연구에서 PD1+IL2와 결합된 Capox는 국소 진행성 직장암에 대한 신보조 요법의 임상적 완전 관해율을 크게 향상시켰습니다.