Оценка эффективности и безопасности комбинации PD-1 + IL-2 в сочетании с лечением Capox после операции петлевой колостомы у пациентов с левосторонним колоректальным раком, осложняющим острую непроходимость

Колоректальный рак (КРР) является второй по значимости причиной смертности от опухолей во всем мире: примерно 40-50% пациентов с КРР умирают от отдаленных метастазов. Современные методы лечения колоректального рака в основном включают хирургическое вмешательство, химиотерапию и таргетную терапию, такую ​​как моноклональные антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Однако из-за резистентности к химиотерапии и таргетной терапии, местного рецидива или отдаленного метастазирования опухоли общая 5-летняя выживаемость при КРР остается низкой. Поэтому существует острая необходимость в разработке новых методов лечения для улучшения прогноза пациентов с распространенным КРР. Появление иммунотерапии, включая терапию адоптивным переносом клеток (ACT) и блокаду иммунных контрольных точек (ICB), открыло новые возможности для лечения распространенного CRC. Однако у большинства пациентов с КРР реакция на иммунотерапию ограничена. Что касается ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI), только у меньшинства (15%) пациентов с дефицитом репарации ошибочного спаривания или высокой микросателлитной нестабильностью (dMMR/MSIH) наблюдается значительная клиническая ремиссия. Напротив, большинство пациентов с хорошей репарацией несоответствий или микросателлитной стабильностью (pMMR/MSS) практически не реагируют на ICI. В этих популяциях низкое опухолевое мутационное бремя (TMB) и недостаточная иммуногенность, приводящая к неадекватной инфильтрации иммунных клеток, считаются основными механизмами устойчивости к иммунотерапии. Поэтому вопрос о том, как усилить инфильтрацию иммунных клеток и улучшить терапевтический эффект иммунотерапии при низкочувствительном КРР, остается критическим вопросом.

При колоректальном раке частота опухолеассоциированной кишечной непроходимости колеблется от 8% до 30%, при этом большинство непроходимостей локализуется в левой части толстой кишки, сигмовидной кишке и верхнем отделе прямой кишки. Наиболее распространенным методом лечения является экстренная операция, направленная на скорейшее устранение обструкции. Однако риск возникновения анастомозной фистулы, а также частота осложнений и смертности относительно высоки при экстренной хирургии с проксимальным и дистальным анастомозом кишки. Поэтому эти пациенты обычно выбирают колостомию + этапное хирургическое лечение (процедура Гартмана). Кроме того, из-за нестабильных показателей жизнедеятельности, расширения кишечника, отека кишечника и брыжейки ограничены возможности комплексной лимфодиссекции и резекции брыжейки, что может отрицательно повлиять на прогноз пациента. В последние годы во многих исследованиях сообщается о «стенте в сочетании с поэтапным хирургическим вмешательством» как о методе лечения левостороннего рака толстой кишки с непроходимостью, но некоторые мнения полагают, что стенты имеют потенциальный риск сдавливания опухоли, вызывая микроперфорацию толстой кишки. стенку кишечника, что приводит к местной имплантации и увеличивает вероятность сосудистой инфильтрации опухолевыми клетками. Хотя период ожидания после установки стента может привести к неоадъювантной терапии, существующие данные еще не доказали, что стент в сочетании с химиотерапией может эффективно снизить стадию опухоли. Однако задержка операции, вызванная предоперационной химиотерапией, не представляет риска прогрессирования опухоли. Современные исследования показывают, что острая кишечная непроходимость при злокачественных опухолях толстой кишки усугубляет стрессовую реакцию организма, включая значительное накопление воспалительных факторов, таких как TNF-α, IL6, во всем организме. Более того, с патофизиологической точки зрения острая обструкция колоректального рака приводит к местному отеку тканей и усилению воспалительной реакции, а опухолевая ткань может выделять опухолевые антигены вследствие ишемии и некроза, дополнительно индуцируя иммунный ответ организма. Эти потенциальные механизмы обеспечивают теоретическую поддержку предоперационной неоадъювантной химиотерапии в сочетании с иммунотерапией у этих пациентов.

В иммунотерапии путь ингибирования PD-1 играет центральную роль в регуляции истощения иммунных клеток; однако большинство пациентов с колоректальным раком имеют ограниченный ответ на монотерапию PD-1, поэтому ожидается, что сочетание PD1 с другими иммуностимулирующими препаратами поможет решить вышеуказанные проблемы. В настоящее время некоторые комбинированные методы лечения достигли прогресса на животных моделях и применяются в клинических исследованиях. Интерлейкин-2 (IL-2) является многообещающим лекарственным средством-кандидатом, взаимодействующим с блокадой PD-1 и оказывающим противораковый эффект. В нашем клиническом исследовании I фазы Capox в сочетании с PD1+IL2 значительно улучшил частоту клинической полной ремиссии неоадъювантной терапии местно-распространенного рака прямой кишки.