Hodnocení účinnosti a bezpečnosti PD-1 + IL-2 v kombinaci s léčbou Capox po operaci smyčkové kolostomie u pacientů s levostranným kolorektálním karcinomem komplikujícím akutní obstrukci

Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově druhou hlavní příčinou úmrtí souvisejících s nádory, přičemž přibližně 40–50 % pacientů s CRC umírá na vzdálené metastázy. Současná léčba CRC zahrnuje především chirurgii, chemoterapii a cílenou terapii, jako jsou monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) a receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Vzhledem k rezistenci na chemoterapii a cílenou terapii, lokální recidivě nebo vzdálené metastáze nádoru však zůstává celkové 5leté přežití pro CRC nízké. Proto existuje naléhavá potřeba vyvinout nové léčebné metody ke zlepšení prognózy pacientů s pokročilým CRC. Vznik imunoterapie, včetně adoptivní buněčné transferové terapie (ACT) a blokády imunitního kontrolního bodu (ICB), poskytl nové cesty pro léčbu pokročilého CRC. Většina pacientů s CRC má však omezenou odpověď na imunoterapii. Pokud jde o inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI), pouze menšina (15 %) pacientů s nedostatkem opravy chybného párování nebo vysokou mikrosatelitní nestabilitou (dMMR/MSIH) vykazuje významnou klinickou remisi. Naproti tomu většina pacientů s dokonalou opravou chybného párování nebo stabilitou mikrosatelitů (pMMR/MSS) téměř nereaguje na ICI. V těchto populacích se za hlavní mechanismy rezistence vůči imunoterapii považuje nízká zátěž nádorovými mutacemi (TMB) a nedostatečná imunogenicita vedoucí k nedostatečné infiltraci imunitních buněk. Kritickým problémem proto zůstává, jak zvýšit infiltraci imunitních buněk a zlepšit terapeutický účinek imunoterapie u CRC s nízkou odezvou.

U kolorektálního karcinomu se incidence střevní obstrukce související s nádorem pohybuje od 8 % do 30 %, přičemž většina obstrukcí se nachází v levém tlustém střevě, sigmoideu a horní části konečníku. Nejběžnější léčbou je nouzový chirurgický zákrok k co nejrychlejšímu odstranění obstrukce. Riziko anastomotické píštěle a výskyt komplikací a mortalita jsou však u urgentní operace s proximální a distální anastomózou střeva poměrně vysoké. Proto se tito pacienti obvykle rozhodnou pro kolostomii + postupné chirurgické ošetření (Hartmannův postup). Navíc kvůli nestabilním vitálním funkcím, dilataci střeva a střevnímu a mezenterickému edému je omezená komplexní disekce lymfatických uzlin a mezenterická resekce, což může nepříznivě ovlivnit prognózu pacienta. V posledních letech mnoho studií informovalo o „stentu kombinovaném s postupným chirurgickým zákrokem“ jako léčebné metodě pro levostrannou rakovinu tlustého střeva s obstrukcí, ale některé názory se domnívají, že stenty mají potenciální riziko stlačení nádoru, což způsobí mikroperforaci střevní stěny, což vede k lokální implantaci a zvyšuje možnost vaskulární infiltrace nádorových buněk. I když čekací doba po umístění stentu může zavést neoadjuvantní terapii, existující důkazy dosud neprokázaly, že stent v kombinaci s chemoterapií může účinně snížit stádium nádoru. Odklad operace způsobený předoperační chemoterapií však nepředstavuje riziko progrese nádoru. Současné výzkumy ukazují, že akutní střevní obstrukce u maligních nádorů tlustého střeva zhoršuje stresovou reakci těla, včetně významné akumulace zánětlivých faktorů, jako je TNF-α, IL6 v těle. Navíc z patofyziologického hlediska vede akutní obstrukce kolorektálního karcinomu k lokálnímu edému tkáně a zesílené zánětlivé odpovědi a nádorová tkáň může uvolňovat nádorové antigeny v důsledku ischemie a nekrózy, což dále vyvolává imunitní odpověď těla. Tyto potenciální mechanismy poskytují teoretickou podporu pro předoperační neoadjuvantní chemoterapii kombinovanou s imunoterapií u těchto pacientů.

V imunoterapii hraje dráha inhibice PD-1 ústřední roli při regulaci vyčerpání imunitních buněk; nicméně většina pacientů s kolorektálním karcinomem má omezenou odezvu na monoterapii PD-1, a proto se předpokládá, že kombinace PD1 s jinými léky zvyšujícími imunitu vyřeší výše uvedené problémy. V současné době některé kombinované terapie dosáhly pokroku na zvířecích modelech a jsou aplikovány v klinickém výzkumu. Interleukin-2 (IL-2) je slibným kandidátním lékem, který synergizuje s blokádou PD-1 a má protirakovinné účinky. V naší klinické studii fáze I Capox v kombinaci s PD1+IL2 významně zlepšil klinickou kompletní remisi neoadjuvantní terapie lokálně pokročilého karcinomu rekta.