Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de PD-1 + IL-2 associés au traitement Capox après une chirurgie de colostomie en boucle chez des patients atteints d'un cancer colorectal gauche compliquant une obstruction aiguë

Le cancer colorectal (CCR) est la deuxième cause de décès liés aux tumeurs dans le monde, avec environ 40 à 50 % des patients atteints de CCR mourant de métastases à distance. Les traitements actuels du CCR comprennent principalement la chirurgie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées, telles que les anticorps monoclonaux dirigés contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cependant, en raison de la résistance à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées, de la récidive locale ou des métastases à distance de la tumeur, le taux de survie global à 5 ​​ans du CCR reste faible. Il existe donc un besoin urgent de développer de nouvelles méthodes de traitement pour améliorer le pronostic des patients atteints de CCR avancé. L’émergence de l’immunothérapie, notamment la thérapie adoptive de transfert cellulaire (ACT) et le blocage des points de contrôle immunitaire (ICB), a ouvert de nouvelles voies pour le traitement du CCR avancé. Cependant, la plupart des patients atteints de CCR ont des réponses limitées à l'immunothérapie. Pour les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), seule une minorité (15 %) des patients présentant un déficit de réparation des mésappariements ou une forte instabilité microsatellitaire (dMMR/MSIH) présentent une rémission clinique significative. En revanche, la plupart des patients présentant une réparation efficace des mésappariements ou une stabilité des microsatellites (pMMR/MSS) n'ont pratiquement aucune réponse aux ICI. Dans ces populations, une faible charge de mutation tumorale (TMB) et une immunogénicité insuffisante conduisant à une infiltration inadéquate des cellules immunitaires sont considérées comme des mécanismes majeurs de résistance à l’immunothérapie. Par conséquent, la manière d’améliorer l’infiltration des cellules immunitaires et l’effet thérapeutique de l’immunothérapie dans le CCR peu réactif reste une question cruciale.

Dans le cancer colorectal, l'incidence de l'obstruction intestinale associée à une tumeur varie de 8 % à 30 %, la plupart des obstructions étant situées dans le côlon gauche, le côlon sigmoïde et le rectum supérieur. Le traitement le plus courant est la chirurgie d’urgence pour soulager l’obstruction le plus rapidement possible. Cependant, le risque de fistule anastomotique et l'incidence de complications et de mortalité sont relativement élevés pour une chirurgie d'urgence avec anastomose intestinale proximale et distale. Par conséquent, ces patients optent généralement pour une colostomie + un traitement chirurgical par étapes (procédure de Hartmann). De plus, en raison de l'instabilité des signes vitaux, de la dilatation intestinale et de l'œdème intestinal et mésentérique, le curage complet des ganglions lymphatiques et la résection mésentérique sont limités, ce qui peut nuire au pronostic du patient. Ces dernières années, de nombreuses études ont fait état d'un « stent combiné à une chirurgie par étapes » comme méthode de traitement du cancer du côlon gauche avec obstruction, mais certains pensent que les stents présentent un risque potentiel de comprimer la tumeur, provoquant une micro-perforation du paroi intestinale conduisant à une implantation locale et augmentant le risque d'infiltration vasculaire de cellules tumorales. Bien que la période d’attente après la pose du stent puisse introduire un traitement néoadjuvant, les preuves existantes n’ont pas encore prouvé que l’association d’un stent à une chimiothérapie pouvait efficacement réduire la tumeur. Cependant, le retard opératoire provoqué par la chimiothérapie préopératoire ne présente pas de risque de progression tumorale. Les recherches actuelles indiquent qu'une occlusion intestinale aiguë dans les tumeurs malignes du côlon exacerbe la réponse du corps au stress, y compris une accumulation significative de facteurs inflammatoires tels que le TNF-α et l'IL6 dans tout le corps. De plus, d'un point de vue physiopathologique, l'obstruction aiguë du cancer colorectal entraîne un œdème tissulaire local et une réponse inflammatoire accrue, et le tissu tumoral peut libérer des antigènes tumoraux en raison de l'ischémie et de la nécrose, induisant ainsi la réponse immunitaire du corps. Ces mécanismes potentiels fournissent un soutien théorique à la chimiothérapie néoadjuvante préopératoire associée à l'immunothérapie pour ces patients.

En immunothérapie, la voie d'inhibition de PD-1 joue un rôle central dans la régulation de l'épuisement des cellules immunitaires ; cependant, la plupart des patients atteints d'un cancer colorectal ont une réponse limitée à la monothérapie PD-1, c'est pourquoi on espère que la combinaison de PD1 avec d'autres médicaments renforçant le système immunitaire permettra de relever les défis ci-dessus. Actuellement, certaines thérapies combinées ont progressé sur des modèles animaux et sont appliquées en recherche clinique. L'interleukine-2 (IL-2) est un médicament candidat prometteur, en synergie avec le blocage de PD-1 pour exercer des effets anticancéreux. Dans notre étude clinique de phase I, Capox associé à PD1+IL2 a amélioré de manière significative le taux de rémission clinique complète du traitement néoadjuvant pour le cancer rectal localement avancé.