PD-1+IL-2联合Capox治疗左半结直肠癌并发急性梗阻患者袢结肠造口术后的疗效和安全性评价

结直肠癌 (CRC) 是全球肿瘤相关死亡的第二大原因，大约 40-50% 的 CRC 患者死于远处转移。 目前CRC的治疗主要包括手术、化疗和靶向治疗，例如针对血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。 但由于化疗和靶向治疗耐药、肿瘤局部复发或远处转移，结直肠癌总体5年生存率仍然较低。 因此，迫切需要开发新的治疗方法来改善晚期CRC患者的预后。 过继性细胞转移疗法（ACT）和免疫检查点阻断（ICB）等免疫疗法的出现，为晚期结直肠癌的治疗提供了新途径。 然而，大多数结直肠癌患者对免疫治疗的反应有限。 对于免疫检查点抑制剂（ICIs），只有少数（15%）错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性（dMMR/MSIH）的患者表现出显着的临床缓解。 相比之下，大多数具有熟练错配修复或微卫星稳定性 (pMMR/MSS) 的患者对 ICI 几乎没有反应。 在这些人群中，低肿瘤突变负荷（TMB）和免疫原性不足导致免疫细胞浸润不足被认为是免疫治疗耐药的主要机制。 因此，如何增强免疫细胞浸润，提高低反应CRC免疫治疗的治疗效果仍然是一个关键问题。

在结直肠癌中，肿瘤相关性肠梗阻的发生率为8%至30%，大多数梗阻位于左半结肠、乙状结肠和上直肠。 最常见的治疗方法是紧急手术以尽快解除梗阻。 然而，近远端肠吻合的急诊手术发生吻合口瘘的风险以及并发症和死亡率相对较高。 因此，这些患者通常会选择结肠造口+分期手术治疗（哈特曼手术）。 此外，由于生命体征不稳定、肠道扩张、肠及肠系膜水肿，全面淋巴结清扫和肠系膜切除受到限制，可能对患者的预后产生不利影响。 近年来，不少研究报道“支架联合分期手术”作为梗阻性左侧结肠癌的治疗方法，但也有观点认为支架存在压迫肿瘤、导致结肠微穿孔的潜在风险。肠壁导致局部植入，增加肿瘤细胞血管浸润的可能性。 虽然支架置入后的等待期可以引入新辅助治疗，但现有证据尚未证明支架联合化疗能有效降低肿瘤分期。 然而，术前化疗导致的手术延迟并不构成肿瘤进展的风险。 目前的研究表明，结肠恶性肿瘤引起的急性肠梗阻会加剧机体的应激反应，包括TNF-α、IL6等炎症因子在全身大量积聚。 而且，从病理生理角度来看，结直肠癌急性梗阻导致局部组织水肿、炎症反应增强，肿瘤组织可能因缺血坏死释放肿瘤抗原，进一步诱发机体免疫反应。 这些潜在的机制为这些患者的术前新辅助化疗联合免疫治疗提供了理论支持。

在免疫治疗中，PD-1抑制途径在调节免疫细胞耗竭方面发挥着核心作用；然而，大多数结直肠癌患者对PD-1单药治疗的反应有限，因此将PD1与其他免疫增强药物相结合有望解决上述挑战。 目前，一些联合疗法已在动物模型中取得进展，并应用于临床研究。 白细胞介素-2 (IL-2) 是一种很有前景的候选药物，与 PD-1 阻断剂协同发挥抗癌作用。 在我们的I期临床研究中，Capox联合PD1+IL2显着提高了局部晚期直肠癌新辅助治疗的临床完全缓解率。