NSTE/ACSにおける第3世代の吸収性マグネシウム足場と生分解性ポリマーステントの比較

はじめにと理論的根拠 生理学的およびレオロジー特性を維持しながら冠状血管を足場にすることは魅力的なアイデアであり、生体吸収性足場 (BRS) の開発につながりました。 最も徹底的に研究されたBRS（ポリ-L-乳酸酸ベースのBRS ABSORB™）は、ランダム化対照試験（RCT）においてデバイス関連の有害事象の発生率の増加が証明され、2017年に市場から削除されました。 ABSORB はエベロリムス溶出 BRS であり、限定された半径方向の力、より厚く幅広いストラット、好ましくない交差プロファイル、および予測不可能な吸収を特徴としています。

これらの障害を克服するために、金属製の吸収性足場が開発されました。その代表的なものは吸収性マグネシウム足場 (RMS) です。 吸収性金属ステント (AMS) (BIOTRONIK AG、ビューラッハ、スイス)。 PROGRESS-AMS 試験でテストされた最初のデバイスで、実現可能性はあるものの改善の必要性が示されました。 DREAMS 1G (BIOTRONIK AG、スイス、ビューラッハ) は、半径方向の力を改善するように設計され、パクリタキセルポリマーマトリックスでコーティングされた改良型 RMS の第一世代です。 BIOSOLVE-I で研究され、AMS と比較してパフォーマンスの向上が示され、足場血栓症の可能性や明確性は見られませんでしたが、ABSORB 足場や最新の薬剤溶出性ステント (DES) と比較して、後期内腔損失 (LLL) が比較的高かったです。

第 2 世代は DREAMS 2G (BIOTRONIK AG、ビューラッハ、スイス) で、2016 年に CE マークを取得し、Magmaris™ として販売されました。 ストラットの厚さ 150x140μm で半径方向の力を向上させることを目的として、より柔軟で強力な足場バックボーンを使用して設計されています。 薬物ポリマーコーティングは、Orsiro™ DES の sirolimus BIOlute™ マトリックスに置き換えられ、新生内膜形成をより効果的に減少させました。 また、X 線の視認性を高めるために、放射線不透過性マーカーが追加されました。 Magmaris™ の結果は、BIOSOLVE II、III、IV 試験で調査されています。 要約すると、BIOSOLVE II および III は、前駆体に改善された LLL により足場血栓症が存在しないことを実証し、BIOSOLVE IV は大規模な単群研究において低い事象率を示しました。

永久的な金属製内部人工器官を使用せずに、脆弱な、侵食または破裂したプラークを保護するという概念は、急性冠症候群に理想的な応用が見出されます。 原因となる病変は、破裂したプラーク、プラークびらんとして存在するか、頻度は低いが血栓性負荷によって複雑化した石灰化小結節として存在し、BRS の移植によって血管が適切に血管再生され、病変が保護され、血管治癒後に吸収されて弾性および水圧特性が回復する可能性があります。 しかし、急性冠症候群（ACS）の高度な血栓状態により、このような状況では BRS を利用することができませんでした。 TROFI-II RCT では、ST 上昇型心筋梗塞 (STEMI) における ABSORB スキャフォールドと DES を比較し、6 か月の結果は同等でした。 Magmaris™ は MAGSTEMI RCT で STEMI 患者を対象にテストされ、Orsiro™ と比較して 1 年後に有意に高い血管拡張反応を示しました。 さらに、Magmaris™ は血栓症の懸念を引き起こさず、これらのエンドポイントには対応していませんが、より高い標的病変血行再建 (TLR) 率をもたらしました。 BESTMAG 試験は、STEMI プレゼンテーションにおいて、現代の生分解性ポリマー (BP) または耐久性ポリマー (DP)-DES と比較して、Magmaris™ の TLR 率が数値的に高いという仮説を生み出す結果を提供する小規模な傾向マッチング研究です。 BIOSOLVE IV レジストリ (n=206) は、非 ST セグメント上昇 (NSTE) 心筋梗塞のため PCI を受け、標的血管不全 (TVL) は 12 か月で 6.1% と計算されました。 1 例の死亡 (0.5%) と 2 例の血栓性合併症 (1%) が報告されました。 Magmaris™ RMS で治療された NSTE/ACS 患者を含む小規模な登録では、死亡例や足場血栓症がゼロであることが示されましたが、これらは少数のサンプルによって限定された仮説生成結果です。

BIOMAG-I ファーストインヒューマン研究では、第 3 世代 Freesolve™ RMS が調査されました。 主な特徴は、足場の特性を強化するための精製マグネシウム合金、足場マーカーの X 線視認性の向上、幅広いサイズ範囲、より薄いストラットの厚さ、および約 12 か月で予測可能な完全吸収です。 BIOMAG-I の 1 年間の結果では、BIOSOLVE II よりも LLL が低く (38% 低く)、標的病変不全 (TLF) 率が低く、死亡、標的血管心筋梗塞 (MI) または足場血栓症がないことが示されました。 注目すべきことに、1 年間の光干渉断層撮影 (OCT) では支柱は確認できませんでした。 患者の 20.7% が NSTE 心筋梗塞病変を示し、それに応じた治療を受けました。

欧州心臓病学会の現在のガイドラインでは、臨床試験の場合にのみ BRS を使用することを推奨しています。 ただし、RMS が DES に代わる潜在的に信頼性が高く安全な代替手段となる可能性があるという仮説を立てられるデータとデバイスはさらに多くあります。 この試験では、NSTE/ACS 患者における第 3 世代 Freesolve™ RMS の安全性と有効性をさらに調査し、評価します。

研究手順 スクリーニング NSTE/ACS のために冠動脈造影を受ける予定の患者は、インフォームドコンセントに署名した後、適格基準に関してスクリーニングされます。 人口統計、病歴、臨床検査、12誘導心電図、および地域の慣行に従って血液検査が実施されます。 妊娠の可能性のある女性の場合は、血液妊娠検査を実施する必要があります。

ランダム化 - 登録 スクリーニングされ、適格基準を満たしている患者は、RESORB-ACS 登録およびフォローアップ アルゴリズムに従ってインフォームド コンセント フォームに署名した後、登録されます (図 1)。 これらは、インデックス NSTE/ACS 原因船舶の PCI として Freesolve™ RMS または BP DES Orsiro® を受け取るように 1:1 の比率でランダムに割り当てられます。 治療意図 (ITT) およびプロトコルごと (PP) の母集団は、登録された被験者のみに基づきます。

インデックス PCI 登録されたすべての患者は、地域の慣行に従って原因病変の PCI を受けます。 足場の移植ごとに使用説明書 (IFU) に従います。 BP DES 部門では、地域の実践に基づく標準 DES PCI 手順に従います。

処置後のケア PCI を受けた登録患者は、各センターで標準的な NSTE/ACS および PCI 後のケアを受けます。 少なくとも 12 か月間の 2 回の抗血小板治療が推奨されます。

追跡調査 追跡調査は、1、6、12 か月後に実行され、毎年最大 36 か月追跡されます。 (訪問期間±10日)。 健康診断を必要とする有害事象や患者の苦情がない場合、研究者との電話またはビデオ通話を通じてフォローアップ訪問が行われる場合があります。

研究終了 スクリーニングの失敗、インフォームドコンセントの撤回、追跡調査および足場移植を行わない PCI の喪失は、早期終了につながります。

研究の完了 プロトコールに必要なすべての研究手順とフォローアップを完了した被験者は治験を完了します。

検査 狭心症の状態や心筋虚血、12 誘導心電図などの臨床検査、およびスクリーニング時および PCI 後の入院中に行われる地域の実践に基づく血液検査が行われます。 追跡調査は、主に考えられる心筋虚血症状に焦点を当てた徹底的な病歴をもとに臨床的に進められます。 研究者および治療医師の臨床的疑いに基づいて、有害事象/エンドポイントの存在を調査するためにさらなる検査が実行される場合があります。

手順の詳細 装置 Freesolve™ 足場は、BIOTRONIC によって開発されたマグネシウム合金の完全吸収性足場であり、第 3 世代の RMS (DREAMS 3G) に相当します。 これは、PCI による新規冠動脈病変の治療における管腔直径の改善に適応されます。

Freesolve™ は、迅速交換 PTCA カテーテルのバルーンに事前に取り付けられたバルーン拡張可能な生体吸収性足場からなる足場システムです。 足場のバックボーンは生体吸収性マグネシウムで作られており、足場の遠位端と近位端にタンタルで作られた 2 つの永久 X 線マーカーがそれぞれ含まれています。 足場骨格の表面は、シロリムスを組み込んだ生体吸収性の PLLA (ポリ-L-ラクチジン酸) で完全にコーティングされています。 シロリムスの負荷は、足場表面 mm2 あたり 1.4 ± 0.3 μg です。 DREAMS 3G 足場システムはディスペンサーにパッケージ化されています。 ディスペンサーはアルミニウム製のタイベックポーチに入れられています。 デバイスはエチレンオキシド滅菌を使用して滅菌されます。 ブタモデルを使用した in vivo 研究では、DREAMS 3G が約 3 ～ 6 か月間血管をサポートし、移植後 3 か月間で PLLA 担体から約 70% のシロリムスを放出することが示されています。 薬物コーティングは BIOlute® プラットフォームに基づいています。

トレーニング このプロトコルに参加して RMS を埋め込むオペレーターと運営チームは、Fajadet らによるコンセンサス ペーパーに基づいてトレーニングを受ける必要があります。そして「4P」原則に従います。

デバイスの埋め込み - 手順 RMS Freesolve™ は、直径 2.5mm、3mm、3.5mm、4mm で、すべての直径で長さ 13mm、22mm、直径 3mm、3.5mm、4mm で長さ 26mm/30mm が用意されています。 拡張後は直径0.6mmまで拡張可能です。 注入膨張の公称圧力は 10atm、定格破裂圧力は 16atm です。 それは、6Fr ガイディング カテーテルと血管形成術用の 0.014 インチ ワイヤーを介して送達されます。

ニトログリセリンまたは二硝酸イソソルビドの冠動脈内注射後、標的血管のベースライン血管造影を少なくとも 2 つの直交ビューで実行し、短縮や血管の重なりのない標的病変を提示する必要があります。 臨床ルーチンに加えて、オペレーターの裁量により、OCT および血管内超音波 (IVUS) の記録が PCI 前に実行される場合があります。 血管内イメージングにより、病変部の詳細な検査や正確な長さ、基準直径を測定することができます。

病変へのアクセスは研究者の裁量に任されています。 標的病変の事前拡張は必須です。 血管内結石破砕術、薬剤コーティングされたバルーン、または回転/眼窩アテレクトミー装置の使用は許可されていません。 バルーンと動脈の比率が 1:1 の非準拠バルーンによる事前拡張が必須です。 バルーンは完全に拡張しても「くびれ」がなく、完全に拡張する必要があります。 非準拠のバルーンは予測可能であるため、推奨されます。 RMS 移植前の残留狭窄は 20% 以下であることが必要であり、何らかの方法で確認され、TIMI 流量は III である必要があります。

足場の長さは、病変を完全にカバーするために、近位の正常な基準血管直径から遠位の正常な血管まで標的病変をカバーする必要があります。 RMS の直径は次のように選択する必要があります: 2.5 ～ 2.7mm の場合は 2.5mm 遠位基準直径 (DRD)、2.7 ～ 3.2mm の場合は 3.0mm DRD、3.5mm、3.2～3.7mm用 DRD、4.0mm（3.7-4.2用） DRD。 長さは、血管造影またはIVUS、OCTによる病変の長さに基づいて選択する必要があります。 病変ごとに 1 つの臨床調査足場のみを使用する必要があります。 足場移植後は、ニトログリセリンまたは二硝酸イソソルビドの冠動脈内注射後に血管造影を実行する必要があります。 公称足場サイズより最大 0.5 mm 大きい非準拠バルーンを使用し、高圧 (>16 atm) で後拡張することが必須です。 RMS 埋め込み後のカッティング/スコアリングまたは薬剤コーティングされたバルーンの使用は許可されていません。 後拡張後、すべての被験者はルーチンの血管造影および場合によっては OCT/IVUS を受けます。 血管内イメージングでは、拡張、並置、および考えられるエッジまたは足場内の合併症を評価できます。

犯人病変 NSTE/ACS では、犯人病変の特定は困難な場合があります。 心臓磁気共鳴画像識別による調査データは、NSTE/ACS 患者の最大 27% で非犯人病変で血行再建が行われたことを示しています。 さらに、心電図による識別は感度も特異性も高くなく、最近のデータでは、研究対象となった患者の 14% において、従来の血管造影では原因となる病変を識別できなかったことが実証されました。 このようなあいまいなケースでは、IVUS または OCT による血管内画像処理が、原因となる病変の特徴付けと特定に重要な役割を果たします。 RESORB-ACS 試験では、オペレーターが原因となる可能性のある病変について決定します。その決定は、必要に応じて血管内画像検査によって支援およびガイドされる場合があります。

多枝疾患 多枝疾患は、CABG がプログラムされている場合を除き、除外基準ではありません。 登録された被験者は、インデックス処置中に原因となる病変に対してのみ RMS による PCI を受けることができます。 ただし、PCI の影響を受けやすい多枝病変が存在する場合、術者は保守的な DES または Freesolve™ RMS を使用して完全な血行再建を進めることができます。

治療の失敗と救済の状況 RMS の埋め込み中または埋め込み直後に切除が発生した場合、最初の RMS と重複せずに端から端まで埋め込まれた 2 番目の RMS が使用される場合があります。 すでに植え込まれている RMS のすぐ近くに別のステントを植え込む必要がある場合は、Freesolve™ 冠動脈足場システムのみを使用する必要があります。 Freesolve™ をコーティングされていないステントまたはポリマーでコーティングされたステントと最大 120 日間接触すると、DREAMS 3G の再吸収が促進され、局所的および下流に望ましくない影響が生じる可能性があります。 120 日後は、他のタイプのステントを使用できます。 救済策の場合、Freesolve™ を使用できない場合は、コンセンサス推奨に基づいて、proBIO® パッシブ コーティングおよび BIOlute® アクティブ コーティングを備えた Orsiro® DES を直接隣接して移植するか、最小限に重複して移植することが推奨されます。

投薬 この試験に参加するすべての患者は、アスピリンとクロピドグレルまたはチカグレロルまたはプラスグレルによる 12 か月の DAPT を受けることができなければなりません。 タイミングと必要性（患者がすでに抗血小板治療を受けている場合）は、担当医師の裁量によって決まります。 いかなる場合においても、ACS 管理のための ESC ガイドラインの用量に基づいて、移植時に DAPT が存在していなければなりません。 PCI 中の抗凝固療法 (ヘパリンまたはエノキサパリン) を PCI の治療用量で使用するかどうかは、オペレーターによって選択されます。 IIb/IIIa 糖タンパク質阻害剤および血管運動神経刺激薬は、オペレーターの裁量に任されます。 PCI 後、すべての患者は少なくとも 12 か月の DAPT を受けなければなりません。 12か月後、DAPTは、患者の虚血/出血リスクのバランスに基づいて、アスピリン/クロピドグレル/チカグレロル/プラスグレルによる単回治療に変更されるか、延長される場合があります。 経口抗凝固療法を受けている患者（心房細動、人工弁、血小板増加症など）については、6ヵ月の経過観察までDAPTを維持することをお勧めします。 その後、DAPT はアスピリンまたはクロピドグレル単独に減量され、残りの最大 12 か月の期間は経口抗凝固薬と併用することができます。 12 か月後には、経口抗凝固薬による単独療法が処方され、無期限に継続される場合があります。