3:e generationens resorberbara magnesiumställningar vs biologiskt nedbrytbara polymerstents i NSTE/ACS

INTRODUKTION OCH MOTIV Att bygga kranskärlen med bibehållande av de fysiologiska och reologiska egenskaperna var en tilltalande idé som resulterade i utvecklingen av de bioresorberbara ställningarna (BRS). Den mest noggrant studerade BRS - den poly-L-laktidsyrabaserade BRS ABSORB™ - visade ökade frekvenser av enhetsrelaterade biverkningar i de randomiserade kontrollerade studierna (RCT) och togs bort från marknaden 2017. ABSORB var en everolimus eluerande BRS, kännetecknad av begränsad radiell kraft, tjockare och bredare strävor, ogynnsam korsningsprofil och oförutsägbar resorption.

I ett försök att övervinna dessa hinder utvecklades metalliska resorberbara ställningar - med den främsta representanten de resorberbara magnesiumställningarna (RMS). Den absorberbara metallstenten (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz). var den första enheten som testades i PROGRESS-AMS-försöket och visade på genomförbarhet men nödvändighet för förbättring. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz) var den första generationen av den förbättrade RMS, designad för att förbättra radiell kraft och belagd med en paklitaxel-polymermatris. Den studerades i BIOSOLVE-I och visade förbättrad prestanda jämfört med AMS utan sannolik eller säker ställningstrombos, men sen lumenförlust (LLL) var relativt hög jämfört med ABSORB-ställningar och moderna läkemedelsavgivande stentar (DES).

Den andra generationen var DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz), som fick CE-märkning 2016 och marknadsfördes som Magmaris™. Den är designad med mer flexibel och starkare ställningsryggradsriktning i förbättrad radiell kraft med 150x140μm fjäderbenstjocklek. Läkemedelspolymerbeläggningen ersattes av sirolimus BIOlute™-matrisen i Orsiro™ DES, för att minska bildningen av neointimal mer effektivt. Dessutom lades radiopaka markörer till för förbättrad röntgensynlighet. Resultaten av Magmaris™ har undersökts i BIOSOLVE II, III, IV-studierna. Sammanfattningsvis visade BIOSOLVE II och III ingen ställningstrombos med förbättrad LLL förbättrad till dess prekursor och BIOSOLVE IV uppvisade låga händelsefrekvenser i en stor enarmsstudie.

Konceptet att skydda den sårbara, eroderade eller spruckna placket utan en permanent metallisk endoprotes finner idealisk tillämpning vid akuta kranskärlssyndrom. Bovarlesioner som förekommer som en sprucken plack, plackerosion eller mer sällan som en calcific nodule komplicerad av trombotisk belastning och implantation av en BRS kan adekvat revaskularisera kärlet, skydda lesionen och resorberas efter kärlläkning och återställer dess elastiska och hydrauliska egenskaper. Den höga trombotiska statusen för ett akut koronarsyndrom (ACS) hindrade dock att BRS användes i sådana situationer. TROFI-II RCT jämförde ABSORB-ställningen med DES vid hjärtinfarkt med ST-segmentförhöjning (STEMI) och 6-månadersresultaten var jämförbara. Magmaris™ testades på STEMI-patienter i MAGSTEMI RCT och visade signifikant högre vasodilaterande respons efter 1 år jämfört med Orsiro™. Vidare väckte Magmaris™ inga trombotiska bekymmer, utan resulterade i högre frekvenser för revaskularisering av målskador (TLR), även om de inte påverkades för dessa effektmått. BESTMAG-studien var en liten propensitetsmatchande studie som gav hypoteser som genererade resultat av numeriskt högre TLR-frekvenser med Magmaris™ jämfört med samtida biologiskt nedbrytbar polymer (BP) eller hållbar polymer (DP)-DES i STEMI-presentationer. BIOSOLVE IV-registret (n=206) genomgick PCI på grund av myokardinfarkt utan ST-segmentförhöjning (NSTE) och målkärlssvikt (TVL) beräknades till 6,1 % på 12 månader. Ett dödsfall (0,5 %) och 2 trombotiska komplikationer rapporterades (1 %). Mindre register som inkluderade NSTE/ACS-patienter behandlade med Magmaris™ RMS visade noll dödsfall och ställningstrombos, även om dessa är hypotesgenererande resultat som begränsas av det lilla urvalet.

BIOMAG-I första i människa-studien undersökte tredje generationens Freesolve™ RMS. De huvudsakliga egenskaperna är en raffinerad magnesiumlegering för att förbättra ställningsegenskaperna, ökad ställningsmarkörs röntgensynlighet, större storleksintervall, tunnare stagtjocklek och förutsägbar full resorption på cirka 12 månader. 1-årsresultaten av BIOMAG-I visade lägre LLL (38 % lägre) än BIOSOLVE II, låga mål lesions failure (TLF) frekvenser och ingen död, målkärl myokardinfarkt (MI) eller scaffold trombos. Notera att inga strävor var synliga i 1-års optisk koherenstomografi (OCT). 20,7 % av patienterna fick NSTE-myokardinfarktskador och behandlades därefter.

De nuvarande riktlinjerna från European Society of Cardiology rekommenderar användning av BRS endast i samband med kliniska prövningar. Det finns dock fler data och enheter tillgängliga för att anta att RMS kan ge ett potentiellt tillförlitligt och säkert alternativ till DES. Denna studie kommer att ytterligare undersöka och utvärdera säkerheten och effekten av 3:e generationens Freesolve™ RMS hos NSTE/ACS-patienter.

STUDIEPROCEDURER Screening Patienter som kommer att genomgå kranskärlsangiografi på grund av NSTE/ACS kommer att screenas för behörighetskriterier efter att ha undertecknat det informerade samtycket. Demografi, medicinsk historia, klinisk undersökning, elektrokardiogram med 12 avledningar och blodlaboratorietester enligt lokal praxis kommer att utföras. För kvinnor i fertil ålder måste ett blodgraviditetstest utföras.

Randomisering – inskrivning Patienter som screenats och som uppfyller behörighetskriterierna kommer att registreras efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke enligt RESORB-ACS-registrerings- och uppföljningsalgoritmer (Figur 1). De kommer att tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 för att ta emot antingen Freesolve™ RMS eller BP DES Orsiro® för PCI för index-NSTE/ACS-bovarkärlet. Intention to Treat (ITT) och Per Protocol (PP) populationen kommer endast att baseras på inskrivna försökspersoner.

Index PCI Alla inskrivna patienter kommer att genomgå PCI av den skyldige lesionen enligt lokal praxis. Bruksanvisningen (IFU) kommer att följas för varje ställningsimplantation. I BP DES-armen kommer standard DES PCI-proceduren enligt lokal praxis att följas.

Post-procedurell vård Patienter inskrivna som har genomgått PCI kommer att få standard NSTE/ACS och post-PCI-vård i varje center. Dubbel antiblodplättsbehandling rekommenderas i minst 12 månader.

Uppföljning Uppföljning kommer att utföras efter 1, 6, 12 månader och årligen upp till 36 månaders uppföljning. (besöksfönster ± 10 dagar). Om det inte finns någon negativ händelse eller klagomål från patienten som kräver fysisk undersökning, kan uppföljningsbesöken genomföras via telefon eller videosamtal med utredarna.

Studieavslut Skärmfel, återkallande av det informerade samtycket, förlorad till uppföljning och PCI utan ställningsimplantation kommer att resultera i tidig avslutning.

Slutförande av studien En försöksperson som slutför alla protokollkrävda studieprocedurer och uppföljningar kommer att slutföra studien.

Undersökningar Klinisk undersökning inklusive anginastatus eller myokardischemi, 12-avledningselektrokardiogram och enligt lokal praxis blodlaboratorietester inklusive kommer att utföras vid screening och under sjukhusvistelse efter PCI. Uppföljningar kommer att vara kliniskt drivna med noggrann historia främst inriktad på eventuella symtom på myokardischemi. Baserat på utredarnas - behandlande läkares kliniska misstanke kan ytterligare undersökningar göras för att undersöka förekomsten av biverkningar/endpoints.

PROCEDURELLA DETALJER Enheten Freesolve™-ställningen är en helt resorberbar ställning av magnesiumlegering som utvecklats av BIOTRONIC och representerar den tredje generationen av RMS (DREAMS 3G). Det är indicerat för att förbättra den luminala diametern för behandling av de novo kranskärlsskador med PCI.

Freesolve™ är ett ställningssystem som består av en ballongexpanderbar bioabsorberbar ställning som är förmonterad på ballongen till en PTCA-kateter för snabb utbyte. Ställningens ryggrad är gjord av bioabsorberbart magnesium och innehåller två permanenta röntgenmarkörer gjorda av Tantal på den distala respektive på den proximala ställningsänden. Ytan på ställningens ryggrad är helt belagd med bioresorberbar PLLA (Poly-L-Mjölksyra) som innehåller Sirolimus. Sirolimusbelastningen är 1,4 ± 0,3 μg per mm2 ställningsyta. DREAMS 3G-ställningssystemet är förpackat i en dispenser. Dispensern placeras i en Tyvek-påse av aluminium. Enheten steriliseras med etylenoxidsterilisering. In vivo-undersökningar med en grismodell visar att DREAMS 3G ger kärlstöd i cirka 3-6 månader och frigör cirka 70 % Sirolimus från PLLA-bäraren under en period av 3 månader efter implantation. Läkemedelsbeläggningen är baserad på BIOlute®-plattformen.

Utbildning Operatörerna och operationsteamen som ska delta i detta protokoll och implantera RMS måste utbildas i konsensusdokumentet av Fajadet et al. och följ "4P"-principerna.

Enhetsimplantation - procedur RMS Freesolve™ finns i 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm och 4 mm diameter och i 13 mm, 22 mm längd för alla diametrar och 26 mm/30 mm längd för 3 mm, 3,5 mm och 4 mm diametrar. Den kan expandera efter efterdilatation upp till 0,6 mm i diameter. Nominellt tryck för implantationsuppblåsning är 10 atm och nominellt sprängtryck 16 atm. Den levereras genom 6Fr styrkateter och över angioplastik 0,014'' trådar.

Efter intrakoronar injektion av nitroglycerin eller isosorbiddinitrat måste en baslinjeangiografi av målkärlet utföras i minst två ortogonala vyer, som visar målskadan fri från förkortning eller kärlöverlappning. Utöver den kliniska rutinen kan OCT och intravaskulär ultraljudsdokumentation (IVUS) göras före PCI enligt operatörens bedömning. Genom intravaskulär avbildning kan detaljerad undersökning av lesionen samt exakt längd och referensdiameter utföras.

Tillgång till skada är upp till utredarens gottfinnande. Fördilatation av målskadan är obligatorisk. Användning av intravaskulär litotripsi, läkemedelsbelagda ballonger eller rotations-/orbital aterektomianordning är inte tillåten. Fördilatation med en icke-kompatibel ballong med ett 1:1 ballong-till-artär-förhållande är obligatoriskt. Ballongen ska expandera helt utan "midja" vid full expansion. Icke-kompatibla ballonger är mer förutsägbara och rekommenderas. Den kvarvarande stenosen före RMS-implantationen måste vara ≤ 20 %, bekräftad med valfri metod och TIMI-flödet bör vara III.

Ställningslängden bör täcka målskadan från normal referenskärldiameter proximalt till normalt kärl distalt för att säkerställa full täckning av lesionen. Diametern på RMS bör väljas enligt följande: 2,5 mm för 2,5-2,7 mm distal referensdiameter (DRD), 3,0 mm för 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm för 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm för 3,7-4,2 DRD. Längden bör väljas utifrån lesionslängden genom angiografi eller IVUS, OCT. Endast en ställning för klinisk undersökning ska användas per lesion. Efter implantation av ställningen måste en angiografi utföras efter intrakoronar injektion av nitroglycerin eller isosorbiddinitrat. Efterdilatation med en icke-kompatibel ballong som är upp till 0,5 mm större än den nominella ställningsstorleken och vid högt tryck (>16 atm) är obligatoriskt. Det är inte tillåtet att använda ballonger med skärande/skärande eller läkemedelsbelagda ballonger efter RMS-implantation. Efter postdilatation kommer alla försökspersoner att genomgå rutinangiografi och eventuellt OCT/IVUS. Intravaskulär avbildning kan utvärdera expansion, apposition och eventuell kant- eller inbyggd komplikation.

Culprit lesion I NSTE/ACS kan identifiering av den skyldige lesionen vara utmanande. Undersökningsdata med identifiering av hjärtmagnetisk resonanstomografi har visat att i upp till 27 % av NSTE/ACS-patienternas revaskularisering har utförts i icke-bovar lesioner. Dessutom är elektrokardiografisk identifiering varken känslig eller specifik och nyare data visade att hos 14 % av de studerade patienterna misslyckades konventionell angiografi att identifiera den skyldige lesionen. I dessa tvetydiga fall spelar intravaskulär avbildning med IVUS eller OCT en avgörande roll i karakteriseringen och identifieringen av den skyldige lesionen. I RESORB-ACS-studien kommer operatörerna att besluta om den möjliga skyldige lesionen och det beslutet kan assisteras och vägledas av intravaskulär avbildning om det behövs.

Multikärlsjukdom Multikärlssjukdom är inte ett uteslutningskriterium förutom de fall där CABG är programmerat. Inskrivna försökspersoner får genomgå PCI med RMS endast för den skyldige lesionen under indexproceduren. I de fall där multikärlsjukdom som är mottaglig för PCI förekommer kan dock operatörer fortsätta till fullständig revaskularisering med konservativ DES eller Freesolve™ RMS.

Behandlingsmisslyckande och räddningssituation För dissektioner som inträffar under eller omedelbart efter implantation av RMS, kan en andra RMS användas, som inte överlappar den initiala utan implanteras från början. Om ytterligare en stent behöver implanteras i omedelbar närhet av en redan implanterad RMS bör endast ett Freesolve™-koronarställningssystem användas. Kontakt mellan Freesolve™ och en obelagd eller polymerbelagd stent i upp till 120 dagar kan resultera i accelererad resorption av DREAMS 3G och oönskade lokala och nedströmseffekter. Efter 120 dagar kan alla andra stenttyper användas. I händelse av räddningsaktion, Om en Freesolve™ inte är möjlig att använda, rekommenderas en Orsiro® DES med dess proBIO® passiva beläggning och BIOlute® aktiva beläggning att implanteras direkt intill eller minimalt överlappande baserat på konsensusrekommendationerna.

Medicinering Varje patient som ingår i denna studie måste kunna få 12-månaders DAPT med acetylsalicylsyra och klopidogrel eller ticagrelor eller prasugrel. Tidpunkten och nödvändigheten (om patienten redan var under behandling mot trombocyter) kommer att avgöras av den behandlande läkaren. I alla fall måste DAPT vara närvarande vid tidpunkten för implantationen baserat på ESC:s riktlinjer för doser för hantering av ACS. Användningen av antikoagulering under PCI (heparin eller enoxaparin) vid terapeutisk dos för PCI kommer att väljas av operatörerna. IIb/IIIa glykoproteinhämmare såväl som vasomotoriska mediciner kommer att överlåtas till operatörens gottfinnande. Efter PCI måste alla patienter få minst 12 månaders DAPT. Efter 12 månader kan DAPT ändras till engångsbehandling med aspirin/klopidogrel/ticagrelor/prasugrel eller förlängas baserat på balansen mellan ischemisk/hemorragisk risk hos patienten. När det gäller patienter som får oral antikoagulation (t.ex. förmaksflimmer, klaffproteser, trombofili) rekommenderar vi att DAPT bibehålls tills 6 månaders uppföljning. Efteråt kan DAPT minskas till antingen acetylsalicylsyra eller enbart klopidogrel i kombination med oralt antikoagulantia under den återstående tidsperioden upp till 12 månader. Efter 12 månader kan monoterapi med oralt antikoagulantia förskrivas och fortsätta på obestämd tid.