3. generációs felszívódó magnézium állványok és biológiailag lebomló polimer stentek NSTE/ACS-ben

BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS A koszorúerek állványozása a fiziológiai és reológiai tulajdonságok megőrzése mellett vonzó ötlet volt, ami a bioresorbable scaffolds (BRS) kifejlesztését eredményezte. A legjobban tanulmányozott BRS - a poli-L-laktidsav alapú BRS ABSORB™ - a véletlen besorolásos kontrollos vizsgálatokban (RCT) az eszközzel kapcsolatos mellékhatások megnövekedett arányát igazolta, és 2017-ben kivonták a forgalomból. Az ABSORB egy everolimusz eluáló BRS volt, amelyet korlátozott radiális erő, vastagabb és szélesebb támasztékok, kedvezőtlen keresztezési profil és kiszámíthatatlan felszívódás jellemez.

Ezen akadályok leküzdése érdekében fémből készült felszívódó állványokat fejlesztettek ki, amelyek fő képviselői a felszívódó magnézium állványok (RMS) voltak. Felszívódó fém stent (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Svájc). ez volt az első olyan eszköz, amelyet a PROGRESS-AMS teszt során teszteltek, és amely megvalósíthatóságot mutatott, de a fejlesztés szükségességét. A DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Svájc) a továbbfejlesztett RMS első generációja volt, amelyet a radiális erő javítására terveztek, és paclitaxel-polimer mátrixszal vonták be. A BIOSOLVE-I-ben tanulmányozták, és jobb teljesítményt mutatott az AMS-hez képest valószínű vagy határozott váztrombózis nélkül, azonban a késői lumenvesztés (LLL) viszonylag magas volt az ABSORB állványokhoz és a kortárs gyógyszer eluáló stentekhez (DES) képest.

A második generáció a DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Svájc) volt, amely 2016-ban elnyerte a CE-jelölést, és Magmaris™ néven került forgalomba. Rugalmasabb és erősebb állványgerinc-célzással tervezték, javított radiális erő mellett, 150x140 μm-es rugóstag vastagság mellett. A gyógyszer-polimer bevonatot az Orsiro™ DES sirolimus BIOlute™ mátrixával helyettesítették, hogy hatékonyabban csökkentsék a neointimális képződést. Ezenkívül radiopaque markereket is hozzáadtak a jobb röntgen láthatóság érdekében. A Magmaris™ eredményeit a BIOSOLVE II, III, IV vizsgálatok során vizsgálták. Összefoglalva, a BIOSOLVE II és a III nem mutatott ki scaffold trombózist, az LLL javult a prekurzorához képest, és a BIOSOLVE IV alacsony eseményarányt mutatott egy nagy, egykarú vizsgálatban.

A sebezhető, erodált vagy felszakadt plakk permanens fémes endoprotézis nélküli védelmének koncepciója ideális alkalmazást talál az akut koronária szindrómák esetében. A plakk megrepedése, a plakk eróziója vagy ritkábban a trombózis és a BRS beültetése által komplikált meszes göb formájában megjelenő léziók megfelelően revaszkularizálhatják az eret, megvédhetik a léziót és felszívódnak az ér gyógyulása után, helyreállítva annak rugalmas és hidraulikus tulajdonságait. Az akut koronária szindróma (ACS) magas trombotikus állapota azonban megakadályozta a BRS alkalmazását ilyen helyzetekben. A TROFI-II RCT összehasonlította az ABSORB állványt a DES-sel ST-szegmens elevációval járó szívinfarktusban (STEMI), és a 6 hónapos eredmények összehasonlíthatók voltak. A Magmaris™-t STEMI-s betegeken tesztelték a MAGSTEMI RCT-ben, és szignifikánsan magasabb értágító választ mutatott 1 év elteltével, mint az Orsiro™. Ezen túlmenően, a Magmaris™ nem vetett fel trombózisos aggodalmakat, de magasabb céllézió-revascularisatio (TLR) arányt eredményezett, bár nem hajtotta végre ezeket a végpontokat. A BESTMAG-próba egy kis hajlam-párosítási vizsgálat volt, amely hipotézist generált, hogy számszerűen magasabb TLR-arányt eredményezett a Magmaris™-szal, mint a kortárs biológiailag lebomló polimerrel (BP) vagy a tartós polimerrel (DP)-DES-sel a STEMI prezentációiban. A BIOSOLVE IV regiszter (n=206) PCI-n esett át nem ST-szakasz elevációval (NSTE) járó miokardiális infarktus miatt, és a cél ér-elégtelenséget (TVL) 6,1%-ra becsülték 12 hónap alatt. Egy halálesetről (0,5%) és 2 trombózisos szövődményről (1%) számoltak be. A Magmaris™ RMS-sel kezelt NSTE/ACS betegeket tartalmazó kisebb regiszterek nulla halálesetet és állványtrombózist mutattak ki, jóllehet ezek hipotézisgeneráló eredmények, amelyeket a kis minta korlátoz.

A BIOMAG-I első emberben végzett vizsgálat a Freesolve™ RMS harmadik generációját vizsgálta. A fő jellemzők a finomított magnéziumötvözet, amely javítja az állványzat tulajdonságait, megnöveli az állványzat markerének röntgensugaras láthatóságát, nagyobb mérettartományt, vékonyabb rugóstag vastagságot és kiszámítható teljes reszorpciót körülbelül 12 hónap alatt. A BIOMAG-I 1 éves eredményei alacsonyabb LLL-t (38%-kal alacsonyabbat) mutattak, mint a BIOSOLVE II-nél, alacsony célléziós kudarc (TLF) arányt és nem halálozást, cél ér myocardialis infarktust (MI) vagy állvány trombózist. Megjegyzendő, hogy az 1 éves optikai koherencia tomográfián (OCT) nem láthatóak támasztékok. A betegek 20,7%-a NSTE miokardiális infarktusos elváltozással jelentkezett, és ennek megfelelően kezelték őket.

Az Európai Kardiológiai Társaság jelenlegi irányelvei csak klinikai vizsgálatok keretében javasolják a BRS használatát. Azonban több adat és eszköz áll rendelkezésre annak feltételezésére, hogy az RMS potenciálisan megbízható és biztonságos alternatívát jelenthet a DES-hez. Ez a vizsgálat tovább vizsgálja és értékeli a 3. generációs Freesolve™ RMS biztonságosságát és hatékonyságát NSTE/ACS betegeknél.

VIZSGÁLATI ELJÁRÁSOK Szűrés Az NSTE/ACS miatt koszorúér-angiográfián átesett betegeket a beleegyező nyilatkozat aláírását követően szűrik a jogosultsági kritériumok tekintetében. Demográfiai adatok, kórelőzmény, klinikai vizsgálat, 12 elvezetéses elektrokardiogram és helyi gyakorlat szerint vér laboratóriumi vizsgálatok kerülnek elvégzésre. Fogamzóképes korú nőknél vérvizsgálatot kell végezni.

Randomizálás – beiratkozás A szűrt és a jogosultsági feltételeket teljesítő betegeket a RESORB-ACS beiratkozási és nyomon követési algoritmusai szerint a beleegyező nyilatkozat aláírása után veszik fel (1. ábra). Véletlenszerűen, 1:1 arányban hozzárendelik őket ahhoz, hogy megkapják a Freesolve™ RMS vagy a BP DES Orsiro® PCI-t az NSTE/ACS bűnös edény indexéhez. A kezelési szándék (ITT) és a protokollonkénti (PP) populáció csak a beiratkozott alanyokon alapul.

Index PCI A helyi gyakorlatnak megfelelően minden beiratkozott betegen átesik a kiváltó lézió PCI-vizsgálata. Minden állványbeültetéskor be kell tartani a használati utasítást (IFU). A BP DES karban a szabványos DES PCI eljárást a helyi gyakorlat szerint követik.

Az eljárás utáni ellátás A PCI-n átesett betegek standard NSTE/ACS és poszt-PCI ellátásban részesülnek minden központban. Legalább 12 hónapig kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés javasolt.

Nyomon követés Az 1, 6, 12 hónapos és évente legfeljebb 36 hónapos utánkövetés történik. (látogatási ablak ± 10 nap). Abban az esetben, ha a beteg részéről nem jelentkezik fizikális vizsgálatot igénylő nemkívánatos esemény vagy panasz, az utóellenőrzés telefonos vagy videohívás útján is lebonyolítható a vizsgálókkal.

Kilépés a vizsgálatból A szűrés meghibásodása, a beleegyezés visszavonása, az utánkövetés és az állványbeültetés nélküli PCI korai befejezést eredményez.

A vizsgálat befejezése Az az alany, aki elvégzi a protokollban előírt vizsgálati eljárásokat és nyomon követéseket, befejezi a vizsgálatot.

Vizsgálatok Klinikai vizsgálat, beleértve az anginás állapotot vagy a szívizom ischaemiát, a 12 elvezetéses elektrokardiogramot és a helyi gyakorlat szerint vér laboratóriumi vizsgálatokat, beleértve a szűréskor és a PCI utáni kórházi kezelés alatt. A nyomon követést klinikailag irányítják alapos anamnézissel, amely elsősorban a szívizom iszkémia lehetséges tüneteire összpontosít. A vizsgálók - kezelőorvosok klinikai gyanúja alapján több vizsgálat is elvégezhető a nemkívánatos események/végpontok fennállásának vizsgálatára.

ELJÁRÁSI RÉSZLETEK A készülék A Freesolve™ állvány egy magnéziumötvözetből készült, teljesen felszívódó állvány, amelyet a BIOTRONIC fejlesztett ki, és az RMS (DREAMS 3G) 3. generációját képviseli. Javallott a luminális átmérő javítására a de novo koszorúér-léziók PCI-vel történő kezelésére.

A Freesolve™ egy olyan állványrendszer, amely egy ballonnal tágítható, biológiailag felszívódó állványból áll, amely előre fel van szerelve egy gyorsan cserélhető PTCA katéter ballonjára. Az állvány gerince biológiailag felszívódó magnéziumból készül, és két tantálból készült állandó röntgenmarkert tartalmaz a váz disztális és proximális végén. Az állvány gerincének felülete teljesen be van vonva bioreszorbeálódó PLLA-val (poli-L-tejsav), amely szirolimuszt tartalmaz. A szirolimusz terhelés 1,4 ± 0,3 μg/mm2 állványfelület. A DREAMS 3G állványrendszer adagolóba van csomagolva. Az adagoló alumínium Tyvek tasakban van elhelyezve. A készülék sterilizálása etilén-oxidos sterilizálással történik. A sertésmodellel végzett in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a DREAMS 3G körülbelül 3-6 hónapig biztosítja a vérerek támogatását, és a beültetést követő 3 hónapon belül körülbelül 70% szirolimusz szabadul fel a PLLA-hordozóból. A gyógyszerbevonat a BIOlute® platformon alapul.

Képzés A jelen protokollban részt venni és az RMS-t beültetni szándékozó operátorokat és kezelőcsoportokat Fajadet et al. és kövesse a „4P” elveket.

Készülék beültetés – eljárás Az RMS Freesolve™ 2,5 mm-es, 3 mm-es, 3,5 mm-es és 4 mm-es átmérőben, valamint 13 mm-es, 22 mm-es hosszban minden átmérőhöz és 26 mm/30 mm-es hosszban kapható a 3 mm-es, 3,5 mm-es és 4 mm-es átmérőkhöz. Utótágítás után tágító lehet 0,6 mm átmérőig. Az implantációs felfújás névleges nyomása 10 atm, a névleges felszakítási nyomás pedig 16 atm. 6Fr vezetőkatéteren és angioplasztikai 0,014 hüvelykes vezetékeken keresztül szállítják.

A nitroglicerin vagy izoszorbid-dinitrát intracoronáris injekcióját követően a célér alapvonali angiográfiáját legalább 2 ortogonális nézetben el kell végezni, a célléziót előrerövidüléstől vagy érátfedéstől mentesen. A klinikai rutin mellett az OCT és az intravaszkuláris ultrahang (IVUS) dokumentáció is elkészíthető a PCI előtt, a kezelő belátása szerint. Intravascularis képalkotással az elváltozás részletes vizsgálata, valamint pontos hossz és referenciaátmérő végezhető el.

Az elváltozásokhoz való hozzáférés a vizsgáló belátásától függ. A céllézió előzetes tágítása kötelező. Intravascularis litotripszia, gyógyszerrel bevont ballonok vagy rotációs/orbitális atherectomiás eszköz használata nem megengedett. Az előtágítás nem megfelelő ballonnal, 1:1 ballon-artéria arányú ballonnal kötelező. A léggömbnek teljesen ki kell tágulnia, anélkül, hogy a teljes tágulásnál „derék” lenne. A nem megfelelő léggömbök kiszámíthatóbbak és ajánlottak. A reziduális szűkületnek az RMS beültetés előtt ≤ 20%-nak kell lennie, bármilyen módszerrel megerősítve, és a TIMI áramlás III.

Az állvány hosszának le kell fednie a célléziót a normál referencia érátmérőtől proximálisan a normál ér distalisig, hogy biztosítsa a lézió teljes lefedését. Az RMS átmérőjét a következőképpen kell megválasztani: 2,5 mm 2,5-2,7 mm esetén disztális referenciaátmérő (DRD), 3,0 mm 2,7-3,2 mm esetén DRD, 3,5 mm 3,2-3,7 mm-hez DRD, 4,0 mm a 3,7-4,2-hez DRD. A hosszt a lézió hossza alapján kell megválasztani angiográfiával vagy IVUS-val, OCT-vel. Elváltozásonként csak egy klinikai vizsgálati állványt szabad használni. Az állvány beültetése után angiográfiát kell végezni nitroglicerin vagy izoszorbid-dinitrát intracoronáris injekciója után. A névleges állványméretnél legfeljebb 0,5 mm-rel nagyobb, nem megfelelő ballonnal és nagy nyomáson (>16 atm) az utódilatáció kötelező. Vágó/karcoló vagy gyógyszerrel bevont ballonok használata RMS beültetés után nem megengedett. Az utódilatációt követően minden alany rutin angiográfián és esetleg OCT/IVUS-on esik át. Az intravaszkuláris képalkotás értékelheti az expanziót, az appozíciót és az esetleges szél- vagy állványszövődményeket.

Bűnös lézió Az NSTE/ACS-ben a bűnös lézió azonosítása kihívást jelenthet. A szívmágneses rezonancia képalkotással végzett vizsgálati adatok azt mutatták, hogy az NSTE/ACS betegek akár 27%-ánál nem tettes lézióban végeztek revascularisatiót. Ezenkívül az elektrokardiográfiás azonosítás sem nem érzékeny, sem nem specifikus, és a friss adatok azt mutatták, hogy a vizsgált betegek 14%-ánál a hagyományos angiográfiával nem sikerült azonosítani a kiváltó léziót. Azokban a kétértelmű esetekben az intravaszkuláris képalkotás IVUS-val vagy OCT-vel kritikus szerepet játszik a hibás lézió jellemzésében és azonosításában. A RESORB-ACS vizsgálat során a kezelők döntenek a lehetséges kiváltó lézióról, és ezt a döntést szükség esetén intravaszkuláris képalkotás segítheti és irányíthatja.

Több érbetegség A több érbetegség nem kizáró feltétel, kivéve azokat az eseteket, amikor a CABG programozott. A beiratkozott alanyok az indexeljárás során csak a kiváltó lézió miatt végezhetnek PCI-t RMS-sel. Abban az esetben azonban, ha PCI-vel kezelhető többeres betegség van jelen, a kezelők konzervatív DES-sel vagy Freesolve™ RMS-sel teljes revaszkularizációt végezhetnek.

A kezelés sikertelensége és a mentési helyzet Az RMS beültetése közben vagy közvetlenül azt követően bekövetkező disszekciók esetén egy második RMS is használható, amely nem fedi át az elsőt, hanem végponttól végig beültetett. Ha egy másik stentet kell beültetni egy már beültetett RMS közvetlen közelébe, csak Freesolve™ koszorúér-állványrendszert szabad használni. A Freesolve™ bevonat nélküli vagy polimer bevonatú stenttel való érintkezése akár 120 napig a DREAMS 3G felgyorsult felszívódását és nemkívánatos helyi és downstream hatásokat eredményezhet. 120 nap elteltével bármilyen más típusú stent használható. Kimentés esetén, ha a Freesolve™ nem használható, a proBIO® passzív bevonattal és BIOlute® aktív bevonattal ellátott Orsiro® DES-t javasolt közvetlenül egymás mellé, vagy minimális átfedéssel beültetni a konszenzusos ajánlások alapján.

Gyógyszerkezelés Minden ebben a vizsgálatban részt vevő betegnek képesnek kell lennie arra, hogy 12 hónapos DAPT-t kapjon aszpirinnel és klopidogrellel vagy ticagrelorral vagy prasugrellel. Az időzítés és a szükségesség (ha a beteg már részesült thrombocyta-aggregáció gátló kezelésben) a kezelőorvos döntése alapján történik. A DAPT-nek minden esetben jelen kell lennie a beültetés időpontjában, az ESC-irányelvek szerinti dózisok alapján az ACS kezelésére. A PCI során alkalmazott véralvadásgátló (heparin vagy enoxaparin) terápiás dózisban történő alkalmazását a kezelők választják ki. A IIb/IIIa glikoprotein-inhibitorok, valamint a vazomotoros gyógyszerek a kezelõk belátása szerint maradnak. A PCI után minden betegnek legalább 12 hónapos DAPT-t kell kapnia. 12 hónap elteltével a DAPT egyszeri kezelésre cserélhető aszpirin/klopidogrel/ticagrelor/prasugrel kezelésre, vagy meghosszabbítható a beteg ischaemiás/vérzéses kockázatának egyensúlya alapján. Orális antikoaguláns kezelésben részesülő betegek (pl. pitvarfibrilláció, billentyűprotézis, thrombophilia) esetében azt javasoljuk, hogy a DAPT-t 6 hónapos követésig tartsák fenn. Ezt követően a DAPT lecsökkenthető az aszpirinre vagy a klopidogrélre önmagában, orális antikoagulánssal kombinálva a fennmaradó időtartamra, legfeljebb 12 hónapig. 12 hónap elteltével orális antikoaguláns monoterápia írható elő, és korlátlan ideig folytatható.