Резорбируемые магниевые каркасы 3-го поколения в сравнении с биоразлагаемыми полимерными стентами при NSTE/ACS

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ Создание каркасов коронарных сосудов при сохранении физиологических и реологических свойств было привлекательной идеей, результатом которой стала разработка биорезорбируемых каркасов (BRS). Наиболее тщательно изученный BRS — BRS ABSORB™ на основе поли-L-лактидной кислоты — продемонстрировал повышенную частоту нежелательных явлений, связанных с устройством, в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и был снят с рынка в 2017 году. ABSORB представлял собой BRS, элюирующий эверолимус, характеризующийся ограниченной радиальной силой, более толстыми и широкими стойками, неблагоприятным профилем пересечения и непредсказуемой резорбцией.

В попытке преодолеть эти препятствия были разработаны металлические рассасывающиеся каркасы, основным представителем которых являются рассасывающиеся магниевые каркасы (RMS). Рассасывающийся металлический стент (АМС) (BIOTRONIK AG, Бюлах, Швейцария). было первым устройством, протестированным в рамках исследования PROGRESS-AMS, которое показало его осуществимость, но необходимость улучшения. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Бюлах, Швейцария) был первым поколением улучшенного RMS, разработанного для улучшения радиальной силы и покрытого матрицей из полимера паклитаксела. Он был изучен в BIOSOLVE-I и показал улучшенные характеристики по сравнению с AMS без вероятного или определенного тромбоза каркаса, однако поздняя потеря просвета (LLL) была относительно высокой по сравнению с каркасами ABSORB и современными стентами с лекарственным покрытием (DES).

Вторым поколением стал DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Бюлах, Швейцария), получивший знак CE в 2016 году и продаваемый как Magmaris™. Он разработан с более гибким и прочным креплением каркаса лесов, улучшенной радиальной силой и толщиной стойки 150x140 мкм. Полимерное покрытие из лекарственного средства было заменено матрицей сиролимуса BIOlute™ в Orsiro™ DES, чтобы более эффективно уменьшить образование неоинтимы. Кроме того, были добавлены рентгеноконтрастные маркеры для улучшения рентгеновской видимости. Результаты применения Магмариса™ изучались в исследованиях BIOSOLVE II, III, IV. Таким образом, BIOSOLVE II и III продемонстрировали отсутствие тромбоза каркаса с улучшением LLL, улучшенным по сравнению с его предшественником, а BIOSOLVE IV продемонстрировал низкую частоту событий в большом одиночном исследовании.

Концепция защиты уязвимой, эрозированной или разорвавшейся бляшки без постоянного металлического эндопротеза находит идеальное применение при острых коронарных синдромах. Виновные поражения, представленные в виде разорвавшейся бляшки, эрозии бляшки или, реже, кальцинированного узла, осложненного тромботической нагрузкой и имплантацией BRS, могут адекватно реваскуляризировать сосуд, защитить поражение и резорбироваться после заживления сосуда, восстанавливая его эластичные и гидравлические свойства. Однако высокий тромботический статус острого коронарного синдрома (ОКС) не позволял использовать БРС в таких ситуациях. В РКИ TROFI-II сравнивали каркас ABSORB с DES при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), и результаты через 6 месяцев были сопоставимы. Magmaris™ был протестирован на пациентах с ИМпST в РКИ MAGSTEMI и показал значительно более высокий сосудорасширяющий ответ через 1 год по сравнению с Orsiro™. Более того, Магмарис™ не вызывал проблем с тромбозом, но приводил к более высокой частоте реваскуляризации целевых поражений (TLR), хотя и не учитывал эти конечные точки. Исследование BESTMAG представляло собой небольшое исследование по сопоставлению склонностей, в котором были выдвинуты гипотезы о численно более высоких показателях TLR при использовании Magmaris™ по сравнению с современным биоразлагаемым полимером (BP) или прочным полимером (DP)-DES при презентациях STEMI. Регистр BIOSOLVE IV (n = 206) подвергся ЧКВ из-за инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTE), а недостаточность целевого сосуда (TVL) составила 6,1% за 12 месяцев. Сообщалось об одной смерти (0,5%) и двух тромботических осложнениях (1%). В меньших регистрах, включавших пациентов с NSTE/ACS, получавших Magmaris™ RMS, было зарегистрировано нулевое количество смертей и тромбозов каркаса, хотя эти результаты являются гипотезами, ограниченными небольшой выборкой.

В первом исследовании BIOMAG-I на людях изучали систему Freesolve™ RMS третьего поколения. Основными характеристиками являются рафинированный магниевый сплав для улучшения свойств каркаса, повышенная видимость маркера каркаса в рентгеновских лучах, больший диапазон размеров, меньшая толщина стойки и предсказуемая полная резорбция примерно через 12 месяцев. Годовые результаты BIOMAG-I показали более низкую LLL (на 38% ниже), чем BIOSOLVE II, низкие показатели несостоятельности целевых поражений (TLF) и отсутствие летальных исходов, инфаркта миокарда (ИМ) целевого сосуда или тромбоза каркаса. Следует отметить, что на годовой оптической когерентной томографии (ОКТ) никаких распорок не видно. У 20,7% пациентов были обнаружены поражения NSTE при инфаркте миокарда, и они получали соответствующее лечение.

Действующие рекомендации Европейского общества кардиологов рекомендуют использовать BRS только в контексте клинических испытаний. Однако имеется больше данных и устройств, позволяющих предположить, что RMS может стать потенциально надежной и безопасной альтернативой DES. В ходе этого исследования будут дополнительно изучены и оценены безопасность и эффективность Freesolve™ RMS 3-го поколения у пациентов с NSTE/ACS.

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Скрининг Пациенты, которым будет проведена коронарография по поводу NSTE/ACS, будут проверены на соответствие критериям отбора после подписания информированного согласия. Будут проведены демографические данные, история болезни, клиническое обследование, электрокардиограмма в 12 отведениях и лабораторные анализы крови в соответствии с местной практикой. Женщинам детородного возраста необходимо провести анализ крови на беременность.

Рандомизация - зачисление Пациенты, прошедшие скрининг и соответствующие критериям отбора, будут зачислены после подписания формы информированного согласия в соответствии с алгоритмами набора и последующего наблюдения RESORB-ACS (рис. 1). Они будут распределены случайным образом в соотношении 1:1 для получения либо Freesolve™ RMS, либо BP DES Orsiro® для PCI сосуда-виновника с индексом NSTE/ACS. Намерение лечить (ITT) и популяция по протоколу (PP) будут основываться только на зарегистрированных субъектах.

Индекс ЧКВ. Всем включенным пациентам будет проведено ЧКВ очага поражения в соответствии с местной практикой. Инструкция по применению (IFU) будет соблюдаться при каждой имплантации каркаса. В подразделении BP DES будет соблюдаться стандартная процедура DES PCI, принятая в местной практике.

Постпроцедурный уход Пациенты, прошедшие ЧКВ, будут получать стандартную помощь по поводу NSTE/ACS и после ЧКВ в каждом центре. Двойное антиагрегантное лечение рекомендуется в течение как минимум 12 месяцев.

Последующее наблюдение будет проводиться через 1, 6, 12 месяцев и ежегодно до 36 месяцев. (окно посещения ± 10 дней). В случае отсутствия нежелательных явлений или жалоб со стороны пациента, требующих медицинского осмотра, последующие визиты могут проводиться посредством телефонного или видеозвонка с исследователями.

Выход из исследования Неудачный скрининг, отзыв информированного согласия, потеря для последующего наблюдения и ЧКВ без имплантации каркаса приведут к досрочному прекращению исследования.

Завершение исследования Субъект, выполнивший все требуемые протоколом процедуры исследования и последующие наблюдения, завершит исследование.

Обследования Клиническое обследование, включая статус стенокардии или ишемии миокарда, электрокардиограмму в 12 отведениях и лабораторные анализы крови в соответствии с местной практикой, в том числе, будет проводиться при скрининге и во время госпитализации после ЧКВ. Последующее наблюдение будет проводиться на основе тщательного анамнеза, в первую очередь сфокусированного на любых возможных симптомах ишемии миокарда. На основании клинических подозрений исследователей и лечащих врачей может быть проведено дополнительное обследование для выявления наличия нежелательных явлений/конечных точек.

ДЕТАЛИ ПРОЦЕДУРЫ Устройство Каркас Freesolve™ представляет собой полностью рассасывающийся каркас из магниевого сплава, разработанный BIOTRONIC, и представляет собой 3-е поколение RMS (DREAMS 3G). Он показан для улучшения диаметра просвета коронарных артерий при лечении новых поражений коронарных артерий с помощью ЧКВ.

Freesolve™ — это каркасная система, состоящая из баллонно-расширяемого биорассасывающегося каркаса, предварительно установленного на баллоне быстросменного катетера PTCA. Основа каркаса изготовлена ​​из биоабсорбируемого магния и содержит два постоянных рентгеновских маркера из тантала на дистальном и проксимальном концах каркаса соответственно. Поверхность каркаса полностью покрыта биорезорбируемым PLLA (поли-L-молочной кислотой), в состав которого входит сиролимус. Нагрузка сиролимуса составляет 1,4 ± 0,3 мкг на мм2 поверхности каркаса. Строительная система DREAMS 3G упакована в дозатор. Дозатор помещен в алюминиевый чехол Tyvek. Устройство стерилизуется с использованием стерилизации оксидом этилена. Исследования in vivo на свиной модели показывают, что DREAMS 3G обеспечивает поддержку сосудов в течение примерно 3-6 месяцев и высвобождает около 70% сиролимуса из носителя PLLA в течение 3 месяцев после имплантации. Лекарственное покрытие основано на платформе BIOlute®.

Обучение Операторы и эксплуатационные группы, которые будут участвовать в этом протоколе и внедрять RMS, должны пройти обучение по согласованному документу Фаджадета и др. и следовать принципам «4P».

Имплантация устройства - процедура RMS Freesolve™ доступен диаметром 2,5 мм, 3 мм, 3,5 мм и 4 мм, длиной 13 мм, 22 мм для всех диаметров и длиной 26 мм/30 мм для диаметров 3 мм, 3,5 мм и 4 мм. После дилатации он может быть расширителем до 0,6 мм в диаметре. Номинальное давление для надувания имплантата составляет 10 атм, номинальное давление разрыва 16 атм. Его проводят через направляющий катетер диаметром 6Fr и через ангиопластичные провода диаметром 0,014 дюйма.

После интракоронарной инъекции нитроглицерина или изосорбида динитрата необходимо выполнить базовую ангиографию целевого сосуда как минимум в двух ортогональных проекциях, чтобы представить целевое поражение без ракурса или перекрытия сосудов. В дополнение к рутинным клиническим процедурам перед ЧКВ по усмотрению оператора может быть выполнена документация ОКТ и внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). С помощью внутрисосудистой визуализации можно выполнить детальное исследование поражения, а также точную длину и эталонный диаметр.

Доступ к поражению остается на усмотрение исследователя. Предварительная дилатация целевого поражения обязательна. Использование внутрисосудистой литотрипсии, баллонов с лекарственным покрытием или устройства для ротационной/орбитальной атерэктомии не допускается. Предварительная дилатация с помощью неподатливого баллона с соотношением баллона к артерии 1:1 является обязательной. Воздушный шар должен полностью раскрыться, без «талии» при полном расширении. Несоответствующие баллоны более предсказуемы и рекомендуются. Остаточный стеноз до имплантации RMS должен быть ≤ 20%, подтвержден любым методом, а поток по TIMI должен быть III.

Длина каркаса должна покрывать целевое поражение от нормального диаметра эталонного сосуда проксимально до нормального сосуда дистально, чтобы обеспечить полное покрытие поражения. Диаметр СКО следует выбирать следующий: 2,5 мм для 2,5-2,7 мм. дистальный эталонный диаметр (DRD), 3,0 мм для 2,7-3,2 мм ДРД, 3,5мм на 3,2-3,7мм ДРД, 4,0мм для 3,7-4,2 ДРД. Длину следует выбирать в зависимости от длины поражения по данным ангиографии или ВСУЗИ, ОКТ. Для каждого поражения следует использовать только один каркас для клинических исследований. После имплантации каркаса необходимо выполнить ангиографию после интракоронарной инъекции нитроглицерина или изосорбида динитрата. Постдилатация с использованием неподатливого баллона размером до 0,5 мм больше номинального размера каркаса и при высоком давлении (>16 атм) является обязательной. Использование режущих/надрезных баллонов или баллонов с лекарственным покрытием после имплантации RMS не допускается. После постдилатации всем субъектам будет проведена рутинная ангиография и, возможно, ОКТ/ВСУЗИ. Внутрисосудистая визуализация позволяет оценить расширение, аппозицию и любые возможные осложнения на краях или внутри каркаса.

Виновное поражение. При NSTE/ACS идентификация виновного поражения может быть сложной задачей. Данные исследования с идентификацией магнитно-резонансной томографии сердца показали, что до 27% пациентов с NSTE/ACS реваскуляризация была выполнена в невиновных поражениях. Более того, электрокардиографическая идентификация не является ни чувствительной, ни специфичной, а недавние данные показали, что у 14% исследованных пациентов традиционная ангиография не смогла выявить виновное поражение. В этих неоднозначных случаях внутрисосудистая визуализация с помощью ВСУЗИ или ОКТ играет решающую роль в характеристике и идентификации виновного поражения. В исследовании RESORB-ACS операторы будут принимать решение о возможном виновном повреждении, и в случае необходимости этому решению может способствовать и направлять внутрисосудистая визуализация.

Многососудистое заболевание. Многососудистое заболевание не является критерием исключения, за исключением случаев, когда запрограммировано АКШ. Зарегистрированные субъекты могут пройти ЧКВ с РРС только для очага поражения во время индексной процедуры. Однако в случаях, когда присутствует многососудистое заболевание, поддающееся ЧКВ, операторы могут приступить к полной реваскуляризации с помощью консервативного DES или Freesolve™ RMS.

Неудача лечения и ситуация спасения. При расслоениях, возникших во время или сразу после имплантации RMS, можно использовать второй RMS, не перекрывающий первоначальный, а имплантированный встык. Если необходимо имплантировать другой стент в непосредственной близости от уже имплантированного РМС, следует использовать только систему коронарных каркасов Freesolve™. Контакт Freesolve™ со стентом без покрытия или со стентом с полимерным покрытием в течение до 120 дней может привести к ускоренной резорбции DREAMS 3G и нежелательным местным и последующим эффектам. Через 120 дней можно использовать любой другой тип стента. В случае экстренной помощи, если использование Freesolve™ невозможно, рекомендуется имплантировать Orsiro® DES с его пассивным покрытием proBIO® и активным покрытием BIOlute® непосредственно рядом или с минимальным перекрытием на основании согласованных рекомендаций.

Лекарственные препараты Каждый пациент, включенный в это исследование, должен иметь возможность получать DAPT в течение 12 месяцев с аспирином и клопидогрелом, или тикагрелором, или прасугрелом. Время и необходимость (в случае, если пациент уже проходил антиагрегантное лечение) остается на усмотрение лечащего врача. Во всех случаях DAPT должен присутствовать во время имплантации в соответствии с дозами, указанными в руководствах ESC для лечения ОКС. Использование антикоагулянтов во время ЧКВ (гепарин или эноксапарин) в терапевтической дозе для ЧКВ будет выбрано операторами. Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa, а также вазомоторные препараты оставляются на усмотрение оператора. После ЧКВ все пациенты должны получать ДАТТ в течение как минимум 12 месяцев. Через 12 месяцев ДАТТ может быть заменена на однократное лечение аспирином/клопидогрелом/тикагрелором/прасугрелом или продлено в зависимости от баланса ишемического/геморрагического риска у пациента. Что касается пациентов, получающих пероральные антикоагулянты (например, фибрилляция предсердий, протез клапана, тромбофилия), мы рекомендуем продолжать ДАТТ до 6 месяцев наблюдения. После этого ДАТТ можно сократить до аспирина или только клопидогреля в сочетании с пероральным антикоагулянтом на оставшийся период времени до 12 месяцев. Через 12 мес может быть назначена монотерапия пероральными антикоагулянтами, продолжающаяся неопределенно долго.