Resorbovatelné hořčíkové lešení 3. generace versus biologicky odbouratelné polymerové stenty v NSTE/ACS

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Lešení koronárních cév při zachování fyziologických a reologických vlastností byla přitažlivá myšlenka, která vyústila ve vývoj bioresorbovatelných scaffoldů (BRS). Nejdůkladněji prostudovaná BRS – BRS ABSORB™ na bázi kyseliny poly-L-laktidové – prokázala zvýšený výskyt nežádoucích příhod souvisejících se zařízením v randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) a byla stažena z trhu v roce 2017. ABSORB byl everolimus eluující BRS, vyznačující se omezenou radiální silou, silnějšími a širšími vzpěrami, nepříznivým profilem křížení a nepředvídatelnou resorpcí.

Ve snaze překonat tyto překážky byly vyvinuty kovové resorbovatelné scaffoldy - hlavním představitelem jsou resorbovatelné magnesiové scaffoldy (RMS). Absorbovatelný kovový stent (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Švýcarsko). bylo prvním zařízením testovaným ve studii PROGRESS-AMS, které ukázalo proveditelnost, ale nutnost zlepšení. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Švýcarsko) byla první generací vylepšeného RMS, navrženého pro zlepšení radiální síly a potaženého paclitaxel-polymerovou matricí. Byl studován v BIOSOLVE-I a prokázal zlepšený výkon ve srovnání s AMS bez pravděpodobné nebo definitivní trombózy skeletu, avšak pozdní ztráta lumenu (LLL) byla relativně vysoká ve srovnání se skafoldy ABSORB a současnými stenty uvolňujícími léky (DES).

Druhou generací byl DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Švýcarsko), který v roce 2016 získal značku CE a prodával se jako Magmaris™. Je navržen s pružnějším a pevnějším zacílením páteře lešení se zlepšenou radiální silou s tloušťkou vzpěry 150x140μm. Potah léčivo-polymer byl nahrazen matricí sirolimus BIOlute™ z Orsiro™ DES, aby se účinněji snížila tvorba neointimy. Také byly přidány rentgenkontrastní markery pro lepší rentgenovou viditelnost. Výsledky Magmaris™ byly zkoumány ve studiích BIOSOLVE II, III, IV. Souhrnně lze říci, že BIOSOLVE II a III neprokázaly žádnou trombózu skeletu se zlepšenou LLL zlepšenou na její prekurzor a BIOSOLVE IV vykazoval nízkou četnost příhod ve velké jednoramenné studii.

Koncept ochrany zranitelného, ​​erodovaného nebo prasklého plátu bez trvalé kovové endoprotézy nachází ideální uplatnění u akutních koronárních syndromů. Leze viníka přítomné jako ruptura plátu, eroze plátu nebo méně často jako kalcifický uzel komplikovaný trombotickou zátěží a implantací BRS mohou adekvátně revaskularizovat cévu, chránit léze a po zhojení cévy se vstřebat a obnovit její elastické a hydraulické vlastnosti. Vysoký trombotický stav akutního koronárního syndromu (ACS) však bránil použití BRS v takových situacích. RCT TROFI-II porovnávala skafold ABSORB s DES u infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) a 6měsíční výsledky byly srovnatelné. Magmaris™ byl testován u pacientů se STEMI v MAGSTEMI RCT a vykazoval významně vyšší vazodilatační odpověď po 1 roce ve srovnání s Orsiro™. Kromě toho Magmaris™ nevyvolal trombotické obavy, ale vedl k vyšším hodnotám revaskularizace cílových lézí (TLR), i když pro tyto koncové body nebyl vhodný. Studie BESTMAG byla malá studie porovnávající sklon poskytující hypotézu generující výsledky numericky vyšších hodnot TLR s Magmaris™ ve srovnání se současným biodegradabilním polymerem (BP) nebo odolným polymerem (DP)-DES v prezentacích STEMI. Registr BIOSOLVE IV (n=206) podstoupil PCI kvůli infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTE) a selhání cílové cévy (TVL) bylo vypočteno na 6,1 % za 12 měsíců. Bylo hlášeno jedno úmrtí (0,5 %) a 2 trombotické komplikace (1 %). Menší registry, které zahrnovaly pacienty s NSTE/ACS léčené Magmaris™ RMS, prokázaly nulová úmrtí a trombózu skeletu, i když se jedná o hypotézy, které generují výsledky omezené malým vzorkem.

První studie BIOMAG-I na lidech zkoumala třetí generaci Freesolve™ RMS. Hlavními charakteristikami jsou rafinovaná slitina hořčíku pro zlepšení vlastností lešení, zvýšená rentgenová viditelnost značek lešení, větší rozsah velikostí, tenčí tloušťka vzpěry a předvídatelná plná resorpce za přibližně 12 měsíců. Jednoleté výsledky BIOMAG-I ukázaly nižší LLL (o 38 % nižší) než BIOSOLVE II, nízkou míru selhání cílových lézí (TLF) a žádné úmrtí, infarkt myokardu cílových cév (MI) nebo trombózu skeletu. Za zmínku stojí, že na jednoleté optické koherentní tomografii (OCT) nejsou viditelné žádné vzpěry. 20,7 % pacientů mělo léze NSTE infarktu myokardu a byli podle toho léčeni.

Současná doporučení Evropské kardiologické společnosti doporučují použití BRS pouze v rámci klinických studií. K dispozici je však více dat a zařízení, aby bylo možné předpokládat, že RMS může poskytnout potenciálně spolehlivou a bezpečnou alternativu k DES. Tato studie bude dále zkoumat a hodnotit bezpečnost a účinnost 3. generace Freesolve™ RMS u pacientů s NSTE/ACS.

POSTUPY STUDIE Screening Pacienti, kteří podstoupí koronarografii kvůli NSTE/AKS, budou po podepsání informovaného souhlasu vyšetřeni na kritéria způsobilosti. Budou provedeny demografické údaje, anamnéza, klinické vyšetření, 12svodový elektrokardiogram a krevní laboratorní testy podle místní praxe. U žen ve fertilním věku je nutné provést těhotenský test z krve.

Randomizace – zápis Pacienti, kteří byli podrobeni screeningu a splňující kritéria způsobilosti, budou zařazeni po podepsání formuláře informovaného souhlasu podle algoritmů zápisu a sledování RESORB-ACS (obrázek 1). Budou náhodně přiřazeni v poměru 1:1, aby obdrželi buď Freesolve™ RMS nebo BP DES Orsiro® pro PCI indexové nádoby viníka NSTE/ACS. Populace Intention to Treat (ITT) a podle protokolu (PP) budou založeny pouze na zapsaných subjektech.

Index PCI Všichni zařazení pacienti podstoupí PCI léze viníka podle místní praxe. Při každé implantaci lešení bude dodržován návod k použití (IFU). V rameni BP DES bude dodržován standardní postup DES PCI podle místní praxe.

Postprocedurální péče Zařazení pacienti, kteří podstoupili PCI, obdrží standardní péči o NSTE/ACS a po PCI v každém centru. Dvojitá protidestičková léčba se doporučuje po dobu minimálně 12 měsíců.

Sledování Sledování bude prováděno po 1, 6, 12 měsících a ročně až po 36 měsících sledování. (okno návštěvy ± 10 dní). V případě, že se u pacienta neobjeví žádná nežádoucí příhoda nebo stížnost, která by vyžadovala fyzikální vyšetření, mohou být následné návštěvy provedeny prostřednictvím telefonu nebo videohovoru s vyšetřovateli.

Ukončení studie Selhání obrazovky, odvolání informovaného souhlasu, ztráta sledování a PCI bez implantace lešení budou mít za následek předčasné ukončení.

Dokončení studie Pokus dokončí subjekt, který dokončí všechny protokolem požadované studijní postupy a sledování.

Vyšetření Klinické vyšetření včetně stavu anginy pectoris nebo ischemie myokardu, 12svodového elektrokardiogramu a krevních laboratorních testů dle místní praxe včetně bude provedeno při screeningu a během hospitalizace po PCI. Sledování budou klinicky vedena s důkladnou anamnézou primárně zaměřenou na jakékoli možné symptomy ischemie myokardu. Na základě klinického podezření zkoušejících - ošetřujících lékařů lze provést další vyšetření, aby se zjistila existence nežádoucích účinků/koncových bodů.

PROCEDURÁLNÍ PODROBNOSTI Zařízení Freesolve™ lešení je plně vstřebatelné lešení z hořčíkové slitiny vyvinuté společností BIOTRONIC a představuje 3. generaci RMS (DREAMS 3G). Je indikován ke zlepšení luminálního průměru při léčbě de novo lézí koronárních tepen pomocí PCI.

Freesolve™ je systém lešení sestávající z balonem expandovatelného biologicky vstřebatelného lešení předem namontovaného na balonku katétru PTCA s rychlou výměnou. Páteř lešení je vyrobena z biologicky vstřebatelného hořčíku a obsahuje dva permanentní rentgenové markery vyrobené z tantalu na distálním a na proximálním konci lešení. Povrch páteře lešení je kompletně potažen bioresorbovatelnou PLLA (kyselina poly-L-mléčná), která obsahuje sirolimus. Zatížení sirolimem je 1,4 ± 0,3 μg na mm2 povrchu lešení. Systém lešení DREAMS 3G je balen v dávkovači. Dávkovač je umístěn v hliníkovém sáčku Tyvek. Zařízení je sterilizováno pomocí sterilizace etylenoxidem. Výzkumy in vivo za použití prasečího modelu ukazují, že DREAMS 3G poskytuje podporu cévy po dobu přibližně 3-6 měsíců a uvolňuje přibližně 70 % sirolimu z nosiče PLLA během období 3 měsíců po implantaci. Lékový povlak je založen na platformě BIOlute®.

Školení Operátoři a operační týmy, které se budou podílet na tomto protokolu a implantují RMS, musí být vyškoleni na základě konsenzuálního dokumentu Fajadet et al. a dodržujte zásady „4P“.

Implantace zařízení – postup RMS Freesolve™ je k dispozici v průměrech 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm a 4 mm a v délce 13 mm, 22 mm pro všechny průměry a 26 mm/30 mm pro průměry 3 mm, 3,5 mm a 4 mm. Po dilataci může být expandérem až do průměru 0,6 mm. Nominální tlak pro nafouknutí implantace je 10 atm a jmenovitý tlak při roztržení 16 atm. Dodává se přes 6Fr vodicí katetr a přes angioplastické 0,014'' dráty.

Po intrakoronární injekci nitroglycerinu nebo isosorbiddinitrátu musí být provedena základní angiografie cílové cévy v alespoň 2 ortogonálních pohledech, které představují cílovou lézi bez zkrácení nebo překrytí cév. Kromě klinické rutiny může být před PCI provedena dokumentace OCT a intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) podle uvážení operátora. Intravaskulárním zobrazením lze provést podrobné vyšetření léze i přesnou délku a referenční průměr.

Přístup k lézi závisí na uvážení vyšetřovatele. Pre-dilatace cílové léze je povinná. Použití intravaskulární litotrypse, balonků potažených léčivem nebo zařízení pro rotační/orbitální aterektomii není povoleno. Pre-dilatace s nevyhovujícím balónkem s poměrem balónku k tepně 1:1 je povinná. Balón by se měl plně roztáhnout bez „pasu“ při plném roztažení. Nevyhovující balónky jsou předvídatelnější a doporučují se. Reziduální stenóza před implantací RMS musí být ≤ 20 %, potvrzená jakoukoli metodou a průtok TIMI by měl být III.

Délka lešení by měla pokrývat cílovou lézi od normálního průměru referenční cévy proximálně k normální cévě distálně, aby bylo zajištěno plné pokrytí léze. Průměr RMS by měl být zvolen následovně: 2,5 mm pro 2,5-2,7 mm distální referenční průměr (DRD), 3,0 mm pro 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm pro 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm pro 3,7-4,2 DRD. Délka by měla být zvolena na základě délky léze angiografií nebo IVUS, OCT. Pro každou lézi by mělo být použito pouze jedno lešení klinického hodnocení. Po implantaci lešení musí být provedena angiografie po intrakoronární injekci nitroglycerinu nebo isosorbiddinitrátu. Post-dilatace s nevyhovujícím balónkem až o 0,5 mm větším než je jmenovitá velikost lešení a při vysokém tlaku (>16 atm) je povinná. Po implantaci RMS není povoleno použití řezacích/bodovacích nebo potažených balónků. Po post-dilataci všichni jedinci podstoupí rutinní angiografii a případně OCT/IVUS. Intravaskulární zobrazení může vyhodnotit expanzi, apozici a jakoukoli možnou okrajovou nebo in-scaffoldovou komplikaci.

Leze viníka U NSTE/ACS může být identifikace viníka léze náročná. Vyšetřovací údaje s identifikací srdeční magnetickou rezonancí ukázaly, že až u 27 % pacientů s NSTE/AKS byla revaskularizace provedena v lézích bez příčiny. Elektrokardiografická identifikace navíc není ani citlivá, ani specifická a nedávné údaje prokázaly, že u 14 % studovaných pacientů konvenční angiografie nedokázala identifikovat viníka léze. V těchto nejednoznačných případech hraje intravaskulární zobrazení s IVUS nebo OCT kritickou roli při charakterizaci a identifikaci viníka léze. Ve studii RESORB-ACS budou operátoři rozhodovat o možné lézi viníka a toto rozhodnutí může být v případě potřeby podporováno a vedeno intravaskulárním zobrazením.

Vícecévní onemocnění Vícecévní onemocnění není vylučovacím kritériem kromě případů, kdy je naprogramován CABG. Zapsané subjekty mohou během indexové procedury podstoupit PCI s RMS pouze u léze viníka. V případech, kdy je přítomno vícecévní onemocnění přístupné PCI, mohou operátoři přistoupit k plné revaskularizaci konzervativním DES nebo Freesolve™ RMS.

Selhání léčby a záchranná situace U disekcí, ke kterým dojde během implantace RMS nebo bezprostředně po ní, lze použít druhou RMS, která se nepřekrývá s první, ale implantuje se end-to-end. Pokud je třeba implantovat další stent v bezprostřední blízkosti již implantovaného RMS, měl by být použit pouze systém koronárního lešení Freesolve™. Kontakt Freesolve™ s nepotaženým nebo polymerem potaženým stentem po dobu až 120 dnů může vést k urychlené resorpci DREAMS 3G a nežádoucím lokálním a následným účinkům. Po 120 dnech lze použít jakýkoli jiný typ stentu. V případě záchrany, pokud není možné použít Freesolve™, doporučuje se Orsiro® DES s pasivním povlakem proBIO® a aktivním povlakem BIOlute® implantovat přímo vedle sebe nebo se minimálně překrývat na základě konsenzuálních doporučení.

Medikace Každý pacient zařazený do této studie musí být schopen dostávat 12měsíční DAPT s aspirinem a klopidogrelem nebo tikagrelorem nebo prasugrelem. Načasování a nutnost (v případě, že pacient byl již pod antiagregační léčbou) bude na uvážení ošetřujícího lékaře. Ve všech případech musí být v době implantace přítomen DAPT na základě doporučených dávek ESC pro léčbu AKS. Použití antikoagulace při PCI (heparin nebo enoxaparin) v terapeutické dávce pro PCI zvolí operátoři. Inhibitory glykoproteinů IIb/IIIa i vazomotorické léky budou ponechány na uvážení operátorů. Po PCI musí všichni pacienti dostávat minimálně 12měsíční DAPT. Po 12 měsících lze DAPT změnit na jednorázovou léčbu aspirinem/klopidogrelem/tikagrelorem/prasugrelem nebo prodloužit na základě vyváženosti ischemického/hemoragického rizika pacienta. U pacientů užívajících perorální antikoagulancia (např. fibrilace síní, protetická chlopeň, trombofilie) doporučujeme udržovat DAPT až do 6měsíčního sledování. Poté lze DAPT snížit na samotný aspirin nebo klopidogrel v kombinaci s perorálním antikoagulantem po zbývající časové období až 12 měsíců. Po 12 měsících může být předepsána monoterapie perorálními antikoagulancii a pokračovat v ní neomezeně dlouho.