Resorbowalne rusztowania magnezowe trzeciej generacji a biodegradowalne stenty polimerowe w NSTE/ACS

WSTĘP I UZASADNIENIE Rusztowanie naczyń wieńcowych przy jednoczesnym zachowaniu właściwości fizjologicznych i reologicznych było atrakcyjnym pomysłem, który zaowocował opracowaniem rusztowań bioresorbowalnych (BRS). Najdokładniej zbadany BRS – BRS ABSORB™ na bazie kwasu poli-L-laktydowego – wykazał zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z urządzeniami w randomizowanych, kontrolowanych badaniach (RCT) i został wycofany z rynku w 2017 roku. ABSORB był BRS wydzielającym ewerolimus, charakteryzującym się ograniczoną siłą promieniową, grubszymi i szerszymi rozpórkami, niekorzystnym profilem skrzyżowania i nieprzewidywalną resorpcją.

Aby pokonać te przeszkody, opracowano resorbowalne rusztowania metaliczne, których głównym przedstawicielem są resorbowalne rusztowania magnezowe (RMS). Wchłanialny stent metalowy (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Szwajcaria). było pierwszym urządzeniem przetestowanym w badaniu PROGRESS-AMS, które wykazało wykonalność, ale konieczność ulepszeń. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Szwajcaria) była pierwszą generacją ulepszonego RMS, zaprojektowanego w celu poprawy siły promieniowej i pokrytego matrycą paklitaksel-polimer. Badano go w BIOSOLVE-I i wykazano lepszą skuteczność w porównaniu z AMS bez prawdopodobnej lub określonej zakrzepicy rusztowania, jednakże późna utrata światła (LLL) była stosunkowo wysoka w porównaniu z rusztowaniami ABSORB i współczesnymi stentami uwalniającymi leki (DES).

Drugą generacją był DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Szwajcaria), który w 2016 roku uzyskał znak CE i był sprzedawany jako Magmaris™. Został zaprojektowany z bardziej elastycznym i mocniejszym szkieletem rusztowania, ukierunkowanym na lepszą siłę promieniową przy grubości rozpórki 150 x 140 μm. Powłokę lek-polimer zastąpiono matrycą syrolimusu BIOlute™ w Orsiro™ DES, aby skuteczniej ograniczać tworzenie się nowej błony wewnętrznej. Dodano również znaczniki nieprzepuszczalne dla promieni rentgenowskich, aby poprawić widoczność w promieniach rentgenowskich. Wyniki Magmaris™ zostały zbadane w badaniach BIOSOLVE II, III i IV. Podsumowując, w badaniach BIOSOLVE II i III nie wykazano zakrzepicy rusztowania, a LLL udoskonalono w stosunku do swojego prekursora, a BIOSOLVE IV wykazywał niski odsetek zdarzeń w dużym, jednoramiennym badaniu.

Koncepcja ochrony wrażliwej, zerodowanej lub pękniętej płytki nazębnej bez trwałej metalowej endoprotezy znajduje idealne zastosowanie w ostrych zespołach wieńcowych. Zmiany winowajcze w postaci pękniętej blaszki, erozji blaszki lub rzadziej jako guzka wapiennego powikłanego obciążeniem zakrzepowym i wszczepieniem BRS mogą odpowiednio rewaskularyzować naczynie, chronić zmianę i ulegać resorpcji po zagojeniu naczynia, przywracając mu właściwości sprężyste i hydrauliczne. Jednakże wysoki stan zakrzepowy w ostrym zespole wieńcowym (ACS) uniemożliwiał zastosowanie BRS w takich sytuacjach. W badaniu RCT TROFI-II porównano rusztowanie ABSORB z DES w zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), a wyniki po 6 miesiącach były porównywalne. Magmaris™ został przetestowany u pacjentów ze STEMI w badaniu MAGSTEMI RCT i wykazał znacząco wyższą odpowiedź naczyniorozkurczową po 1 roku w porównaniu z Orsiro™. Co więcej, Magmaris™ nie wzbudził obaw związanych z zakrzepicą, ale skutkował wyższym odsetkiem rewaskularyzacji docelowych zmian chorobowych (TLR), chociaż nie był uwzględniany w odniesieniu do tych punktów końcowych. Badanie BESTMAG było niewielkim badaniem polegającym na dopasowaniu skłonności, które dostarczyło hipotezy generującej wyniki w postaci liczbowo wyższych wskaźników TLR przy zastosowaniu Magmaris™ w porównaniu ze współczesnymi biodegradowalnymi polimerami (BP) lub trwałymi polimerami (DP)-DES w objawach STEMI. W rejestrze BIOSOLVE IV (n=206) wykonano PCI z powodu zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTE) i niewydolności naczyń docelowych (TVL) obliczono na 6,1% w ciągu 12 miesięcy. Zgłoszono jeden zgon (0,5%) i 2 powikłania zakrzepowe (1%). Mniejsze rejestry, które obejmowały pacjentów z NSTE/ACS leczonych za pomocą Magmaris™ RMS, wykazały zero zgonów i zakrzepicy rusztowania, chociaż są to hipotezy generujące wyniki ograniczone przez małą próbkę.

W pierwszym badaniu BIOMAG-I na ludziach oceniano Freesolve™ RMS trzeciej generacji. Główne cechy to rafinowany stop magnezu poprawiający właściwości rusztowań, zwiększona widoczność znaczników rusztowań w promieniach rentgenowskich, większy zakres rozmiarów, cieńsza grubość rozpórek i przewidywalna pełna resorpcja w ciągu około 12 miesięcy. Wyniki badania BIOMAG-I po roku wykazały niższe LLL (o 38% niższe) w porównaniu z BIOSOLVE II, niski współczynnik uszkodzeń docelowych uszkodzeń (TLF) i brak zgonów, zawał mięśnia sercowego docelowego naczynia (MI) lub zakrzepicę rusztowania. Warto zauważyć, że w rocznej optycznej tomografii koherentnej (OCT) nie widać żadnych rozpórek. U 20,7% pacjentów wystąpiły zmiany zawałowe mięśnia sercowego typu NSTE i byli oni odpowiednio leczeni.

Aktualne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zalecają stosowanie BRS wyłącznie w kontekście badań klinicznych. Dostępnych jest jednak więcej danych i urządzeń, które pozwalają postawić hipotezę, że RMS może stanowić potencjalnie niezawodną i bezpieczną alternatywę dla DES. Celem tego badania będzie dalsze zbadanie i ocena bezpieczeństwa i skuteczności Freesolve™ RMS trzeciej generacji u pacjentów z NSTE/ACS.

PROCEDURY BADANIA Badania przesiewowe Pacjenci poddawani koronarografii z powodu NSTE/ACS zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kryteriów kwalifikowalności po podpisaniu świadomej zgody. Zostaną wykonane dane demograficzne, wywiad lekarski, badanie kliniczne, elektrokardiogram z 12 odprowadzeniami oraz, zgodnie z lokalną praktyką, badania laboratoryjne krwi. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy z krwi.

Randomizacja – rejestracja Pacjenci poddani badaniu przesiewowemu i spełniający kryteria kwalifikacyjne zostaną zapisani po podpisaniu formularza świadomej zgody zgodnie z algorytmami rejestracji i obserwacji RESORB-ACS (Rysunek 1). Zostaną oni losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymania Freesolve™ RMS lub BP DES Orsiro® do PCI statku odpowiedzialnego za indeks NSTE/ACS. Populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT) i populacja według protokołu (PP) będą opierać się wyłącznie na włączonych pacjentach.

Indeks PCI Wszyscy zakwalifikowani pacjenci zostaną poddani PCI zmiany odpowiedzialnej za badanie, zgodnie z lokalną praktyką. Przy każdej implantacji rusztowania należy przestrzegać instrukcji użycia. W ramieniu BP DES będzie przestrzegana standardowa procedura DES PCI zgodnie z lokalną praktyką.

Opieka pooperacyjna Pacjenci zapisani do badania, którzy przeszli PCI, otrzymają w każdym ośrodku standardową opiekę w zakresie NSTE/ACS i po PCI. Zaleca się podwójną terapię przeciwpłytkową przez co najmniej 12 miesięcy.

Badania kontrolne Badania kontrolne będą przeprowadzane po 1, 6, 12 miesiącach i corocznie do 36 miesięcy. (okno wizytowe ± 10 dni). W przypadku braku zdarzeń niepożądanych lub skarg ze strony pacjenta wymagających badania przedmiotowego, wizyty kontrolne mogą odbywać się z badaczami w formie rozmowy telefonicznej lub wideo.

Zakończenie badania Niepowodzenie badania przesiewowego, wycofanie świadomej zgody, utrata możliwości obserwacji i PCI bez wszczepienia rusztowania spowodują wcześniejsze zakończenie leczenia.

Zakończenie badania Uczestnik, który ukończy wszystkie wymagane protokołem procedury badania i wizyty kontrolne, zakończy badanie.

Badania Badanie kliniczne obejmujące stan dławicy piersiowej lub niedokrwienie mięśnia sercowego, elektrokardiogram z 12 odprowadzeniami oraz, zgodnie z lokalną praktyką, badania laboratoryjne krwi, w tym badania laboratoryjne krwi, zostaną przeprowadzone podczas badań przesiewowych oraz podczas hospitalizacji po PCI. Kontrole będą miały charakter kliniczny i będą opierać się na dokładnym wywiadzie, skupiającym się przede wszystkim na ewentualnych objawach niedokrwienia mięśnia sercowego. Na podstawie podejrzeń klinicznych badaczy i lekarzy prowadzących można przeprowadzić dalsze badania w celu sprawdzenia istnienia zdarzeń niepożądanych/punktów końcowych.

SZCZEGÓŁY PROCEDURY Urządzenie Rusztowanie Freesolve™ jest w pełni wchłanialnym rusztowaniem ze stopu magnezu opracowanym przez BIOTRONIC i reprezentuje 3. generację RMS (DREAMS 3G). Jest wskazany w celu poprawy średnicy światła w leczeniu zmian w tętnicach wieńcowych de novo metodą PCI.

Freesolve™ to system rusztowania składający się z bioabsorbowalnego rusztowania, które można rozszerzyć za pomocą balonu, zamontowanego wstępnie na balonie szybko wymienialnego cewnika PTCA. Szkielet rusztowania wykonany jest z biowchłanialnego magnezu i zawiera dwa trwałe znaczniki rentgenowskie wykonane z tantalu, odpowiednio na dystalnym i proksymalnym końcu rusztowania. Powierzchnia szkieletu rusztowania jest całkowicie pokryta bioresorbowalnym PLLA (kwasem poli-L-mlekowym), który zawiera sirolimus. Obciążenie sirolimusem wynosi 1,4 ± 0,3 μg na mm2 powierzchni rusztowania. System rusztowań DREAMS 3G pakowany jest w dozownik. Dozownik umieszczony jest w aluminiowej torebce Tyvek. Urządzenie sterylizowane jest metodą sterylizacji tlenkiem etylenu. Badania in vivo na modelu świńskim pokazują, że DREAMS 3G zapewnia podparcie naczyń przez około 3-6 miesięcy i uwalnia około 70% sirolimusu z nośnika PLLA w okresie 3 miesięcy po implantacji. Powłoka leku oparta jest na platformie BIOlute®.

Szkolenie Operatorzy i zespoły operacyjne, które będą uczestniczyć w tym protokole i wszczepiać RMS, muszą zostać przeszkoleni w oparciu o dokument konsensusowy opracowany przez Fajadeta i wsp. i postępuj zgodnie z zasadami „4P”.

Implantacja urządzenia – procedura Urządzenie RMS Freesolve™ jest dostępne w średnicach 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm i 4 mm oraz w długościach 13 mm, 22 mm dla wszystkich średnic i długości 26 mm/30 mm dla średnic 3 mm, 3,5 mm i 4 mm. Może być ekspandowany po dylatacji wtórnej do średnicy 0,6 mm. Nominalne ciśnienie napełniania implantacyjnego wynosi 10 atm, a znamionowe ciśnienie rozrywające 16 atm. Jest podawany przez cewnik prowadzący 6Fr i druty do angioplastyki 0,014 cala.

Po dowieńcowym wstrzyknięciu nitrogliceryny lub diazotanu izosorbidu należy wykonać wyjściową angiografię docelowego naczynia w co najmniej 2 ortogonalnych projekcjach, przedstawiając docelową zmianę bez skrócenia perspektywy lub nakładania się naczyń. Oprócz rutynowych badań klinicznych, przed PCI można wykonać dokumentację OCT i USG wewnątrznaczyniowego (IVUS), według uznania operatora. Dzięki obrazowaniu wewnątrznaczyniowemu można przeprowadzić szczegółowe badanie zmiany, dokładną długość i średnicę referencyjną.

Dostęp do zmiany chorobowej zależy od uznania badacza. Wstępne rozszerzenie docelowej zmiany jest obowiązkowe. Niedozwolone jest stosowanie litotrypsji wewnątrznaczyniowej, balonów pokrytych lekiem ani urządzeń do aterektomii rotacyjnej/oczodołowej. Obowiązkowa jest wstępna dylatacja za pomocą balonu niezgodnego ze standardem, w którym stosunek objętości balonu do tętnicy wynosi 1:1. Balon powinien całkowicie się rozwinąć, bez „talii” przy pełnym rozwinięciu. Balony niezgodne z wymaganiami są bardziej przewidywalne i są zalecane. Wymagane jest, aby zwężenie resztkowe przed implantacją RMS wynosiło ≤ 20%, potwierdzone dowolną metodą, a przepływ TIMI powinien wynosić III.

Długość rusztowania powinna obejmować docelową zmianę od normalnej średnicy naczynia referencyjnego proksymalnie do normalnego naczynia dystalnie, aby zapewnić pełne pokrycie zmiany. Średnicę RMS należy wybrać następująco: 2,5 mm dla 2,5-2,7 mm dystalna średnica referencyjna (DRD), 3,0 mm dla 2,7–3,2 mm DRD, 3,5 mm dla 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm dla 3,7-4,2 DRD. Długość należy wybrać na podstawie długości zmiany stwierdzonej w angiografii lub IVUS, OCT. Do każdej zmiany należy stosować tylko jedno rusztowanie do badań klinicznych. Po wszczepieniu rusztowania należy wykonać angiografię po dowieńcowym wstrzyknięciu nitrogliceryny lub diazotanu izosorbidu. Obowiązkowa jest dodatkowa dylatacja za pomocą niezgodnego balonu o maksymalnie 0,5 mm większego niż nominalny rozmiar rusztowania i przy wysokim ciśnieniu (>16 atm). Stosowanie balonów tnących/nacinających lub pokrytych lekiem po wszczepieniu RMS jest niedozwolone. Po porozszerzeniu wszyscy pacjenci zostaną poddani rutynowej angiografii i ewentualnie OCT/IVUS. Obrazowanie wewnątrznaczyniowe może ocenić ekspansję, przyleganie i wszelkie możliwe powikłania krawędziowe lub w rusztowaniu.

Zmiana odpowiedzialna W przypadku NSTE/ACS identyfikacja zmiany odpowiedzialnej za chorobę może być wyzwaniem. Dane badawcze z identyfikacją za pomocą rezonansu magnetycznego serca wykazały, że aż u 27% pacjentów z NSTE/ACS rewaskularyzację przeprowadzono w zmianach niewinnych. Co więcej, identyfikacja elektrokardiograficzna nie jest ani czuła, ani swoista, a najnowsze dane wykazały, że u 14% badanych pacjentów konwencjonalna angiografia nie pozwoliła zidentyfikować zmiany odpowiedzialnej za tę chorobę. W tych niejednoznacznych przypadkach obrazowanie wewnątrznaczyniowe za pomocą IVUS lub OCT odgrywa kluczową rolę w charakteryzowaniu i identyfikacji odpowiedzialnej zmiany. W badaniu RESORB-ACS operatorzy zadecydują o możliwej zmianie odpowiedzialnej za zabieg, a w razie potrzeby w podjęciu tej decyzji może pomóc obrazowanie wewnątrznaczyniowe.

Choroba wielonaczyniowa Choroba wielonaczyniowa nie stanowi kryterium wykluczającego, z wyjątkiem przypadków, w których zaprogramowane jest CABG. Włączeni pacjenci mogą zostać poddani PCI z RMS jedynie w przypadku zmiany odpowiedzialnej za badanie podczas procedury indeksowania. Jednakże w przypadku choroby wielonaczyniowej podatnej na PCI operatorzy mogą przystąpić do pełnej rewaskularyzacji za pomocą konserwatywnego DES lub Freesolve™ RMS.

Niepowodzenie leczenia i sytuacja ratunkowa. W przypadku rozwarstwień występujących podczas lub bezpośrednio po wszczepieniu RMS, można zastosować drugi RMS, nie nakładający się na początkowy, ale wszczepiony od końca do końca. Jeśli zachodzi potrzeba wszczepienia innego stentu w bezpośrednim sąsiedztwie już wszczepionego RMS, należy zastosować wyłącznie system rusztowania wieńcowego Freesolve™. Kontakt Freesolve™ ze stentem niepowlekanym lub pokrytym polimerem przez okres do 120 dni może skutkować przyspieszoną resorpcją DREAMS 3G i niepożądanymi efektami miejscowymi i dalszymi. Po 120 dniach można zastosować stent dowolnego innego typu. W przypadku pomocy ratunkowej, jeśli zastosowanie Freesolve™ nie jest możliwe, zaleca się wszczepienie Orsiro® DES z powłoką pasywną proBIO® i aktywną powłoką BIOlute® bezpośrednio obok siebie lub z minimalnym zakładem, zgodnie z zaleceniami konsensusu.

Leki Każdy pacjent objęty tym badaniem musi mieć możliwość otrzymywania 12-miesięcznej DAPT z aspiryną i klopidogrelem lub tikagrelorem lub prasugrelem. Moment i konieczność (w przypadku, gdy pacjent był już leczony przeciwpłytkowo) będzie zależał od lekarza prowadzącego. We wszystkich przypadkach w momencie implantacji musi być obecny DAPT, zgodnie z wytycznymi ESC dotyczącymi dawek w leczeniu ACS. O zastosowaniu leków przeciwzakrzepowych podczas PCI (heparyna lub enoksaparyna) w dawce terapeutycznej do PCI zadecydują operatorzy. Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa, a także leki naczynioruchowe zostaną pozostawione w gestii operatora. Po PCI wszyscy pacjenci muszą otrzymać co najmniej 12-miesięczny DAPT. Po 12 miesiącach DAPT można zmienić na pojedyncze leczenie aspiryną/klopidogrelem/tikagrelorem/prasugrelem lub przedłużyć, w zależności od ryzyka niedokrwienia/krwotoku u pacjenta. W przypadku pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe (np. migotanie przedsionków, proteza zastawki, trombofilia) zalecamy kontynuowanie DAPT do 6 miesięcy obserwacji. Następnie dawkę DAPT można zmniejszyć do samej aspiryny lub klopidogrelu w połączeniu z doustnym lekiem przeciwzakrzepowym przez pozostały okres do 12 miesięcy. Po 12 miesiącach można zalecić monoterapię doustnym lekiem przeciwzakrzepowym i kontynuować ją przez czas nieokreślony.