Échafaudages en magnésium résorbables de 3e génération vs stents en polymère biodégradable dans NSTE/ACS

INTRODUCTION ET JUSTIFICATION Échafauder les vaisseaux coronaires tout en conservant les propriétés physiologiques et rhéologiques était une idée attrayante ayant abouti au développement des échafaudages biorésorbables (BRS). Le BRS le plus étudié - le BRS ABSORB™ à base d'acide poly-L-lactide - a mis en évidence une augmentation des taux d'événements indésirables liés au dispositif dans les essais contrôlés randomisés (ECR) et a été retiré du marché en 2017. ABSORB était un BRS à élution d'évérolimus, caractérisé par une force radiale limitée, des entretoises plus épaisses et plus larges, un profil de croisement défavorable et une résorption imprévisible.

Dans le but de surmonter ces obstacles, des échafaudages métalliques résorbables ont été développés, le principal représentant étant les échafaudages résorbables en magnésium (RMS). Le stent métallique résorbable (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Suisse). a été le premier dispositif testé dans le cadre de l'essai PROGRESS-AMS montrant la faisabilité mais la nécessité d'une amélioration. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Suisse) était la première génération du RMS amélioré, conçu pour améliorer la force radiale et recouvert d'une matrice polymère de paclitaxel. Il a été étudié dans le BIOSOLVE-I et a montré des performances améliorées par rapport à l'AMS sans thrombose probable ou certaine de l'échafaudage, cependant la perte de lumière tardive (LLL) était relativement élevée par rapport aux échafaudages ABSORB et aux stents à élution médicamenteuse (DES) contemporains.

La deuxième génération était le DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Suisse), qui a obtenu le marquage CE en 2016 et commercialisé sous le nom de Magmaris™. Il est conçu avec une ossature d'échafaudage plus flexible et plus solide ciblant une force radiale améliorée avec une épaisseur de jambe de force de 150 x 140 μm. Le revêtement médicament-polymère a été remplacé par la matrice sirolimus BIOlute™ du Orsiro™ DES, pour diminuer plus efficacement la formation néo-intimale. De plus, des marqueurs radio-opaques ont été ajoutés pour améliorer la visibilité des rayons X. Les résultats de Magmaris™ ont été étudiés dans le cadre des essais BIOSOLVE II, III, IV. En résumé, BIOSOLVE II et III n'ont démontré aucune thrombose d'échafaudage avec une LLL améliorée par rapport à son précurseur et BIOSOLVE IV a présenté de faibles taux d'événements dans une vaste étude à un seul bras.

Le concept de protection de la plaque vulnérable, érodée ou rompue sans endoprothèse métallique permanente trouve une application idéale dans les syndromes coronariens aigus. Les lésions responsables se présentent sous la forme d'une rupture de plaque, d'une érosion de la plaque ou, moins fréquemment, d'un nodule calcifiant compliqué d'une charge thrombotique et l'implantation d'un BRS peut revasculariser de manière adéquate le vaisseau, protéger la lésion et être résorbée après la cicatrisation du vaisseau, rétablissant ses propriétés élastiques et hydrauliques. Cependant, le statut thrombotique élevé d'un syndrome coronarien aigu (SCA) empêchait l'utilisation du BRS dans de telles situations. L'ECR TROFI-II a comparé l'échafaudage ABSORB au DES dans l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) et les résultats à 6 mois étaient comparables. Le Magmaris™ a été testé chez des patients STEMI dans le cadre de l'ECR MAGSTEMI et a montré une réponse vasodilatatrice significativement plus élevée à 1 an par rapport à Orsiro™. De plus, Magmaris™ n'a pas soulevé de problèmes thrombotiques, mais a entraîné des taux de revascularisation des lésions cibles (TLR) plus élevés, bien qu'il n'ait pas été optimisé pour ces critères d'évaluation. L'essai BESTMAG était une petite étude d'appariement de propension fournissant des hypothèses générant des résultats de taux de TLR numériquement plus élevés avec Magmaris™ par rapport au polymère biodégradable (BP) ou au polymère durable (DP)-DES contemporains dans les présentations STEMI. Le registre BIOSOLVE IV (n = 206) a subi une ICP en raison d'un infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (NSTE) et d'une défaillance du vaisseau cible (TVL) a été calculée à 6,1 % en 12 mois. Un décès (0,5 %) et 2 complications thrombotiques ont été rapportés (1 %). Des registres plus petits incluant des patients NSTE/ACS traités avec Magmaris™ RMS n'ont démontré aucun décès ni thrombose d'échafaudage, bien qu'il s'agisse de résultats générant des hypothèses limités par le petit échantillon.

La première étude BIOMAG-I chez l'homme a porté sur le Freesolve™ RMS de troisième génération. Les principales caractéristiques sont un alliage de magnésium raffiné pour améliorer les propriétés de l'échafaudage, une visibilité accrue aux rayons X des marqueurs d'échafaudage, une gamme de tailles plus large, une épaisseur de jambe de force plus fine et une résorption complète prévisible en 12 mois environ. Les résultats à 1 an de l'étude BIOMAG-I ont montré une LLL inférieure (38 % inférieure) à celle de l'étude BIOSOLVE II, de faibles taux d'échec des lésions cibles (TLF) et aucun décès, infarctus du myocarde (IM) du vaisseau cible ou thrombose de l'échafaudage. Il convient de noter qu'aucune entretoise n'est visible lors de la tomographie par cohérence optique (OCT) d'un an. 20,7 % des patients présentaient des lésions d'infarctus du myocarde NSTE et ont été traités en conséquence.

Les lignes directrices actuelles de la Société européenne de cardiologie recommandent l'utilisation du BRS uniquement dans le cadre d'essais cliniques. Cependant, davantage de données et d'appareils sont disponibles pour émettre l'hypothèse que le RMS pourrait constituer une alternative potentiellement fiable et sûre au DES. Cet essai étudiera et évaluera plus en détail l'innocuité et l'efficacité du Freesolve™ RMS de 3e génération chez les patients NSTE/ACS.

PROCÉDURES D'ÉTUDE Dépistage Les patients qui subiront une angiographie coronarienne en raison d'un NSTE/ACS seront examinés pour les critères d'éligibilité après avoir signé le consentement éclairé. Des données démographiques, des antécédents médicaux, un examen clinique, un électrocardiogramme à 12 dérivations et des tests de laboratoire sanguin selon la pratique locale seront effectués. Pour les femmes en âge de procréer, un test sanguin de grossesse doit être effectué.

Randomisation - inscription Les patients dépistés et remplissant les critères d'éligibilité seront inscrits après avoir signé le formulaire de consentement éclairé selon les algorithmes d'inscription et de suivi RESORB-ACS (Figure 1). Ils seront attribués au hasard dans un rapport 1 : 1 pour recevoir soit le Freesolve™ RMS, soit le BP DES Orsiro® pour le PCI du navire coupable d'indice NSTE/ACS. La population en intention de traiter (ITT) et par protocole (PP) sera uniquement basée sur les sujets inscrits.

Index PCI Tous les patients inscrits subiront une ICP de la lésion coupable selon la pratique locale. Les instructions d'utilisation (IFU) seront suivies pour chaque implantation d'échafaudage. Dans le bras BP DES, la procédure standard DES PCI par cabinet local sera suivie.

Soins post-procéduraux Les patients inscrits qui ont subi une ICP recevront des soins NSTE/ACS et post-ICP standard dans chaque centre. Un double traitement antiplaquettaire est recommandé pendant au moins 12 mois.

Suivi Le suivi sera effectué à 1, 6, 12 mois et annuellement jusqu'à 36 mois de suivi. (fenêtre de visite ± 10 jours). Dans le cas où il n'y a aucun événement indésirable ou plainte du patient nécessitant un examen physique, les visites de suivi peuvent être effectuées par téléphone ou par appel vidéo avec les enquêteurs.

Sortie de l'étude L'échec du dépistage, le retrait du consentement éclairé, la perte de suivi et l'ICP sans implantation d'échafaudage entraîneront une interruption anticipée.

Achèvement de l'étude Le sujet qui termine toutes les procédures d'étude et les suivis requis par le protocole terminera l'essai.

Examens Un examen clinique comprenant l'état d'angine ou l'ischémie myocardique, un électrocardiogramme à 12 dérivations et des tests de laboratoire sanguin selon la pratique locale, y compris seront effectués lors du dépistage et pendant l'hospitalisation après l'ICP. Les suivis seront axés sur le plan clinique avec une anamnèse approfondie principalement axée sur tout symptôme possible d'ischémie myocardique. Sur la base des soupçons cliniques des enquêteurs et des médecins traitants, un examen plus approfondi peut être effectué pour enquêter sur l'existence d'événements/critères indésirables.

DÉTAILS DE LA PROCÉDURE L'appareil L'échafaudage Freesolve™ est un échafaudage en alliage de magnésium entièrement résorbable développé par BIOTRONIC et représente la 3ème génération de RMS (DREAMS 3G). Il est indiqué pour améliorer le diamètre luminal pour le traitement des lésions de novo de l'artère coronaire par PCI.

Freesolve™ est un système d'échafaudage composé d'un échafaudage biorésorbable extensible à ballon pré-monté sur le ballon d'un cathéter PTCA à échange rapide. L'ossature de l'échafaudage est fabriquée à partir de magnésium bioabsorbable et contient deux marqueurs radiologiques permanents en tantale sur l'extrémité distale et proximale de l'échafaudage, respectivement. La surface de la structure de l'échafaudage est entièrement recouverte de PLLA (acide poly-L-lactidique) biorésorbable qui incorpore du Sirolimus. La charge en sirolimus est de 1,4 ± 0,3 μg par mm2 de surface d'échafaudage. Le système d'échafaudage DREAMS 3G est conditionné dans un distributeur. Le distributeur est placé dans une pochette Tyvek en aluminium. Le dispositif est stérilisé à l'oxyde d'éthylène. Des investigations in vivo utilisant un modèle porcin montrent que DREAMS 3G fournit un soutien aux vaisseaux pendant environ 3 à 6 mois et libère environ 70 % de sirolimus du support PLLA pendant une période de 3 mois après l'implantation. L'enrobage médicamenteux est basé sur la plateforme BIOlute®.

Formation Les opérateurs et les équipes opérationnelles qui vont participer à ce protocole et implanter le RMS doivent être formés sur le document de consensus de Fajadet et al. et suivez les principes « 4P ».

Implantation du dispositif - procédure Le RMS Freesolve™ est disponible en diamètre 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm et 4 mm et en longueur 13 mm, 22 mm pour tous les diamètres et en longueur 26 mm/30 mm pour les diamètres 3 mm, 3,5 mm et 4 mm. Il peut être expansé après post-dilatation jusqu'à 0,6 mm de diamètre. La pression nominale pour le gonflage d'implantation est de 10 atm et la pression d'éclatement nominale de 16 atm. Il est délivré via un cathéter de guidage 6Fr et sur des fils d'angioplastie de 0,014''.

Après injection intracoronaire de nitroglycérine ou de dinitrate d'isosorbide, une angiographie de base du vaisseau cible doit être réalisée dans au moins 2 vues orthogonales, présentant la lésion cible sans raccourci ni chevauchement des vaisseaux. En plus de la routine clinique, la documentation OCT et échographie intravasculaire (IVUS) peut être effectuée avant l'ICP, à la discrétion de l'opérateur. Par imagerie intravasculaire, un examen détaillé de la lésion ainsi qu'une longueur et un diamètre de référence précis peuvent être réalisés.

L'accès aux lésions est à la discrétion de l'investigateur. La pré-dilatation de la lésion cible est obligatoire. L'utilisation de lithotripsie intravasculaire, de ballons enduits de médicament ou d'appareil d'athérectomie rotationnelle/orbitale n'est pas autorisée. La pré-dilatation avec un ballon non conforme avec un rapport ballon/artère de 1:1 est obligatoire. Le ballon doit se dilater complètement sans « taille » en pleine expansion. Les ballons non conformes sont plus prévisibles et sont recommandés. La sténose résiduelle avant l'implantation du RMS doit être ≤ 20 %, confirmée par n'importe quelle méthode et le débit TIMI doit être III.

La longueur de l'échafaudage doit couvrir la lésion cible depuis le diamètre normal du vaisseau de référence de manière proximale jusqu'au vaisseau normal distalement pour assurer une couverture complète de la lésion. Le diamètre du RMS doit être choisi comme suit : 2,5 mm pour 2,5-2,7 mm diamètre de référence distal (DRD), 3,0 mm pour 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm pour 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm pour 3,7-4,2 DRD. La longueur doit être choisie en fonction de la longueur de la lésion par angiographie ou IVUS, OCT. Un seul échafaudage d’investigation clinique doit être utilisé par lésion. Après l'implantation de l'échafaudage, une angiographie doit être réalisée après injection intracoronaire de nitroglycérine ou de dinitrate d'isosorbide. La post-dilatation avec un ballon non conforme jusqu'à 0,5 mm plus grand que la taille nominale de l'échafaudage et à haute pression (> 16 atm) est obligatoire. L'utilisation de ballons coupants/inciseurs ou enduits de médicament après l'implantation du RMS n'est pas autorisée. Après post-dilatation, tous les sujets subiront l'angiographie de routine et éventuellement l'OCT/IVUS. L'imagerie intravasculaire peut évaluer l'expansion, l'apposition et toute complication possible au bord ou à l'intérieur de l'échafaudage.

Lésion coupable Dans le cas de NSTE/ACS, l'identification de la lésion coupable peut s'avérer difficile. Les données expérimentales d'identification par imagerie par résonance magnétique cardiaque ont montré que dans jusqu'à 27 % des patients NSTE/ACS, la revascularisation a été réalisée dans des lésions non coupables. De plus, l'identification électrocardiographique n'est ni sensible ni spécifique et des données récentes ont démontré que chez 14 % des patients étudiés, l'angiographie conventionnelle n'a pas permis d'identifier la lésion coupable. Dans ces cas ambigus, l’imagerie intravasculaire avec IVUS ou OCT joue un rôle essentiel dans la caractérisation et l’identification de la lésion coupable. Dans l'essai RESORB-ACS, les opérateurs décideront de la lésion coupable possible et cette décision pourra être assistée et guidée par l'imagerie intravasculaire au cas où cela serait nécessaire.

Maladie multivasculaire La maladie multivasculaire n'est pas un critère d'exclusion sauf dans les cas où un PAC est programmé. Les sujets inscrits peuvent subir une ICP avec RMS uniquement pour la lésion coupable pendant la procédure d'indexation. Cependant, en cas de maladie multivasculaire susceptible d'être associée à une ICP, les opérateurs peuvent procéder à une revascularisation complète avec du DES conservateur ou du Freesolve™ RMS.

Échec du traitement et situation de sauvetage Pour les dissections survenant pendant ou immédiatement après l'implantation du RMS, un deuxième RMS peut être utilisé, sans chevaucher le premier mais implanté bout à bout. Si un autre stent doit être implanté à proximité immédiate d'un RMS déjà implanté, seul un système d'échafaudage coronarien Freesolve™ doit être utilisé. Le contact du Freesolve™ avec un stent non revêtu ou recouvert de polymère pendant 120 jours maximum peut entraîner une résorption accélérée du DREAMS 3G et des effets indésirables locaux et en aval. Après 120 jours, tout autre type de stent peut être utilisé. En cas de sauvetage, s'il n'est pas possible d'utiliser un Freesolve™, il est recommandé d'implanter un Orsiro® DES avec son revêtement passif proBIO® et son revêtement actif BIOlute® directement à côté ou en se chevauchant de manière minimale sur la base des recommandations consensuelles.

Médicaments Chaque patient inclus dans cet essai doit pouvoir recevoir du DAPT pendant 12 mois avec de l'aspirine et du clopidogrel ou du ticagrélor ou du prasugrel. Le moment et la nécessité (dans le cas où le patient était déjà sous traitement antiplaquettaire) seront à la discrétion du médecin traitant. Dans tous les cas, le DAPT doit être présent au moment de l'implantation sur la base des doses recommandées par l'ESC pour la prise en charge du SCA. L'utilisation d'une anticoagulation lors d'une ICP (héparine ou énoxaparine) à dose thérapeutique pour l'ICP sera choisie par les opérateurs. Les inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa ainsi que les médicaments vasomoteurs seront laissés à la discrétion des opérateurs. Après l'ICP, tous les patients doivent recevoir un DAPT pendant au moins 12 mois. Après 12 mois, le DAPT peut être remplacé par un traitement unique par aspirine/clopidogrel/ticagrélor/prasugrel ou prolongé en fonction de l'équilibre du risque ischémique/hémorragique du patient. Concernant les patients recevant une anticoagulation orale (par exemple fibrillation auriculaire, prothèse valvulaire, thrombophilie), nous recommandons que le DAPT soit maintenu jusqu'à un suivi de 6 mois. Ensuite, le DAPT peut être réduit à l'aspirine ou au clopidogrel seul associé à un anticoagulant oral pour la période restante pouvant aller jusqu'à 12 mois. Après 12 mois, une monothérapie par anticoagulant oral peut être prescrite et poursuivie indéfiniment.