NSTE/ACS의 3세대 흡수성 마그네슘 지지체와 생분해성 폴리머 스텐트 비교

소개 및 근거 생리학적 및 유변학적 특성을 유지하면서 관상동맥을 지지하는 것은 생체흡수성 지지체(BRS)의 개발을 가져온 매력적인 아이디어였습니다. 가장 철저하게 연구된 BRS(폴리-L-락타이드산 기반 BRS ABSORB™)는 무작위 대조 시험(RCT)에서 기기 관련 부작용 발생률이 증가한 것으로 입증되었으며 2017년에 시장에서 제거되었습니다. ABSORB는 제한된 방사력, 더 두껍고 넓은 지지대, 불리한 교차 프로파일 및 예측할 수 없는 흡수를 특징으로 하는 에베로리무스 용출 BRS였습니다.

이러한 장애물을 극복하기 위한 노력의 일환으로 금속 흡수성 지지체가 개발되었으며, 주요 대표자는 흡수성 마그네슘 지지체(RMS)입니다. 흡수성 금속 스텐트(AMS)(BIOTRONIK AG, Bülach, 스위스). PROGRESS-AMS 시험에서 테스트된 첫 번째 장치는 타당성은 있지만 개선의 필요성을 보여주었습니다. DREAMS 1G(BIOTRONIK AG, 스위스 Bülach)는 방사형 힘을 개선하도록 설계되고 파클리탁셀-폴리머 매트릭스로 코팅된 개선된 RMS의 1세대 제품입니다. BIOSOLVE-I에서 연구되었으며 가능성이 있거나 확실한 지지체 혈전증이 없는 AMS에 비해 향상된 성능을 보였지만, 후기 관강 손실(LLL)은 ABSORB 지지체 및 최신 약물 용출 스텐트(DES)에 비해 상대적으로 높았습니다.

2세대는 DREAMS 2G(BIOTRONIK AG, 스위스 Bülach)로, 2016년에 CE 마크를 획득하고 Magmaris™로 판매되었습니다. 150x140μm 스트럿 두께로 향상된 방사형 힘을 목표로 하는 보다 유연하고 강력한 비계 백본으로 설계되었습니다. 약물-고분자 코팅을 Orsiro™ DES의 sirolimus BIOlute™ 매트릭스로 대체하여 신생내막 형성을 더욱 효과적으로 감소시켰습니다. 또한 향상된 X선 가시성을 위해 방사선 불투과성 마커가 추가되었습니다. Magmaris™의 결과는 BIOSOLVE II, III, IV 시험에서 조사되었습니다. 요약하면, BIOSOLVE II 및 III에서는 LLL이 전구체로 개선되어 스캐폴드 혈전증이 발생하지 않았으며 BIOSOLVE IV에서는 대규모 단일군 연구에서 낮은 사건 발생률을 보였습니다.

영구 금속 관내인공삽입물 없이 취약하고 침식되거나 파열된 플라크를 보호한다는 개념은 급성 관상동맥 증후군에 이상적으로 적용됩니다. 파열된 플라크, 플라크 침식 또는 혈전성 부담 및 BRS 이식으로 인해 복잡해진 석회화 결절로서 덜 빈번하게 존재하는 원인 병변은 혈관을 적절하게 재개통하고 병변을 보호하며 혈관 치유 후 탄성 및 수압 특성을 복원하여 재흡수될 수 있습니다. 그러나 급성 관상동맥 증후군(ACS)의 높은 혈전 상태로 인해 이러한 상황에서는 BRS를 활용하는 것이 불가능했습니다. TROFI-II RCT는 ST분절 상승 심근경색(STEMI)에서 ABSORB 지지체와 DES를 비교했으며 6개월 결과는 비슷했습니다. Magmaris™는 MAGSTEMI RCT의 STEMI 환자를 대상으로 테스트되었으며 Orsiro™에 비해 1년차에 상당히 높은 혈관 확장 반응을 보였습니다. 더욱이, Magmaris™는 혈전증에 대한 우려를 제기하지 않았으나, 해당 종말점에 대한 근거는 없었음에도 불구하고 더 높은 표적 병변 재관류술(TLR) 비율을 나타냈습니다. BESTMAG 시험은 STEMI 프레젠테이션에서 최신 생분해성 폴리머(BP) 또는 내구성 폴리머(DP)-DES에 비해 Magmaris™를 사용하여 수치적으로 더 높은 TLR 비율의 결과를 생성하는 가설을 제공하는 소규모 성향 매칭 연구였습니다. BIOSOLVE IV 레지스트리(n=206)는 비ST분절 상승(NSTE) 심근경색으로 인해 PCI를 받았고, 목표 혈관 부전(TVL)은 12개월 동안 6.1%로 계산되었습니다. 사망 1명(0.5%)과 혈전성 합병증 2명(1%)이 보고되었습니다. Magmaris™ RMS로 치료받은 NSTE/ACS 환자를 포함하는 소규모 등록에서는 사망과 지지체 혈전증이 전혀 발생하지 않았으나 이는 소규모 표본에 의해 제한되는 가설 생성 결과입니다.

BIOMAG-I 최초의 인간 연구에서는 3세대 Freesolve™ RMS를 조사했습니다. 주요 특징은 비계 특성을 강화하기 위한 정제된 마그네슘 합금, 비계 마커 X-레이 가시성 증가, 더 큰 크기 범위, 더 얇은 지지대 두께 및 약 12개월 내에 예측 가능한 완전 흡수입니다. BIOMAG-I의 1년 결과에서는 BIOSOLVE II보다 LLL이 낮았고(38% 낮음), 낮은 표적 병변 실패(TLF) 비율과 사망 없음, 표적 혈관 심근경색(MI) 또는 지지체 혈전증이 나타났습니다. 주목할 점은 1년간의 광간섭단층촬영(OCT)에서 스트럿웨어가 보이지 않는다는 것입니다. NSTE 심근경색 병변이 나타난 환자의 20.7%가 그에 따라 치료를 받았습니다.

유럽 ​​심장학회(European Society of Cardiology)의 현재 지침에서는 BRS를 임상 시험의 맥락에서만 사용할 것을 권장합니다. 그러나 RMS가 DES에 대한 잠재적으로 안정적이고 안전한 대안을 제공할 수 있다는 가설을 세우는 데 사용할 수 있는 더 많은 데이터와 장치가 있습니다. 이 시험에서는 NSTE/ACS 환자를 대상으로 3세대 Freesolve™ RMS의 안전성과 효능을 추가로 조사하고 평가할 것입니다.

연구 절차 선별검사 NSTE/ACS로 인해 관상동맥 조영술을 받을 환자는 사전 동의서에 서명한 후 적격 기준에 대해 선별검사를 받게 됩니다. 인구 통계, 병력, 임상 검사, 12-리드 심전도 및 현지 실습에 따른 혈액 실험실 테스트가 수행됩니다. 가임기 여성의 경우 혈액 임신 검사를 실시해야 합니다.

무작위화 - 등록 선별검사를 받고 자격 기준을 충족하는 환자는 RESORB-ACS 등록 및 후속 조치 알고리즘에 따라 사전 동의서에 서명한 후 등록됩니다(그림 1). 이들은 1:1 비율로 무작위로 할당되어 NSTE/ACS 범인 선박 지수의 PCI에 대해 Freesolve™ RMS 또는 BP DES Orsiro®를 수신합니다. 치료 의향(ITT) 및 프로토콜별(PP) 모집단은 등록된 피험자만을 기반으로 합니다.

Index PCI 등록된 모든 환자는 현지 관행에 따라 원인 병변에 대한 PCI를 받게 됩니다. 모든 발판 이식 시 사용 지침(IFU)을 준수해야 합니다. BP DES 부문에서는 현지 실무에 따른 표준 DES PCI 절차를 따릅니다.

시술 후 관리 PCI를 받은 등록 환자는 각 센터에서 표준 NSTE/ACS 및 PCI 후 관리를 받게 됩니다. 이중 항혈소판제 치료는 최소 12개월 동안 권장됩니다.

후속 조치 후속 조치는 1, 6, 12개월마다 수행되며 매년 최대 36개월까지 후속 조치가 수행됩니다. (방문 기간 ± 10일) 환자로부터 신체검사가 필요한 이상사례나 불만사항이 없는 경우에는 조사관과의 전화 또는 영상통화를 통해 후속방문을 실시할 수 있다.

연구 종료 선별 실패, 사전 동의 철회, 후속 조치 실패 및 스캐폴드 이식이 없는 PCI는 조기 종료를 초래합니다.

연구 완료 프로토콜에 필요한 모든 연구 절차와 후속 조치를 완료한 피험자는 임상시험을 완료하게 됩니다.

검사 협심증 상태 또는 심근 허혈, 12-리드 심전도 및 현지 진료에 따른 혈액 실험실 검사를 포함한 임상 검사는 선별검사 시 및 PCI 후 입원 기간 동안 수행됩니다. 후속 조치는 주로 가능한 심근 허혈 증상에 초점을 맞춘 철저한 병력을 통해 임상적으로 추진됩니다. 연구자의 임상적 의심을 바탕으로 이상반응/종료점의 존재를 조사하기 위해 더 많은 검사가 수행될 수 있습니다.

절차 세부 사항 장치 Freesolve™ 지지체는 BIOTRONIC에서 개발한 마그네슘 합금 완전 흡수성 지지체이며 3세대 RMS(DREAMS 3G)를 나타냅니다. PCI에 의한 새로운 관상동맥 병변 치료를 위한 내강 직경 개선을 위해 사용됩니다.

Freesolve™는 급속 교환 PTCA 카테터의 풍선에 사전 장착된 풍선 확장형 생체흡수성 지지체로 구성된 지지체 시스템입니다. 비계 백본은 생체흡수성 마그네슘으로 만들어지며 원위부와 근위부 비계 끝에 각각 탄탈륨으로 만든 두 개의 영구 X선 마커가 포함되어 있습니다. 지지체 백본 표면은 Sirolimus가 포함된 생체흡수성 PLLA(Poly-L-Lactidic Acid)로 완전히 코팅되어 있습니다. Sirolimus 부하는 mm2 비계 표면당 1.4 ± 0.3μg입니다. DREAMS 3G 발판 시스템은 디스펜서에 포장되어 있습니다. 디스펜서는 알루미늄 Tyvek 파우치에 들어 있습니다. 장치는 에틸렌옥사이드 멸균을 사용하여 멸균됩니다. 돼지 모델을 사용한 생체 내 조사에 따르면 DREAMS 3G는 약 3~6개월 동안 혈관 지원을 제공하고 이식 후 3개월 동안 PLLA 운반체에서 약 70%의 Sirolimus를 방출하는 것으로 나타났습니다. 약물 코팅은 BIOlute® 플랫폼을 기반으로 합니다.

교육 이 프로토콜에 참여하고 RMS를 이식할 운영자와 운영 팀은 Fajadet 등의 합의 문서에 대한 교육을 받아야 합니다. 그리고 "4P" 원칙을 따르세요.

장치 이식 - 절차 RMS Freesolve™는 직경 2.5mm, 3mm, 3.5mm 및 4mm, 모든 직경에 대해 13mm, 22mm 길이, 3mm, 3.5mm 및 4mm 직경에 대해 26mm/30mm 길이로 제공됩니다. 확장 후 최대 직경 0.6mm까지 확장기가 될 수 있습니다. 이식 팽창을 위한 공칭 압력은 10atm이고 정격 파열 압력은 16atm입니다. 이는 6Fr 가이드 카테터와 혈관성형술 0.014'' 와이어를 통해 전달됩니다.

니트로글리세린 또는 이소소르비드 디니트레이트를 관상동맥 내 주사한 후, 표적 혈관의 기본 혈관 조영술을 최소 2개의 직교 뷰에서 수행하여 단축법이나 혈관 중첩이 없는 표적 병변을 제시해야 합니다. 임상 루틴 외에도 OCT 및 혈관 내 초음파(IVUS) 문서화는 시술자의 재량에 따라 PCI 이전에 수행될 수 있습니다. 혈관 내 영상을 통해 병변의 상세한 검사는 물론 정확한 길이와 기준 직경을 수행할 수 있습니다.

병변 접근은 조사자의 재량에 달려 있습니다. 표적 병변의 사전 확장은 필수입니다. 혈관 내 쇄석술, 약물 코팅 풍선 또는 회전/안와 죽종절제술 장치의 사용은 허용되지 않습니다. 풍선 대 동맥 비율이 1:1인 비규격 풍선을 사용한 사전 팽창은 필수입니다. 풍선은 완전히 팽창할 때 "허리 부분" 없이 완전히 팽창해야 합니다. 비준수 풍선은 더 예측 가능하며 권장됩니다. RMS 이식 전 잔여 협착은 어떤 방법으로든 확인된 20% 이하이어야 하며 TIMI 흐름은 III이어야 합니다.

스캐폴드 길이는 병변의 전체 범위를 보장하기 위해 근위부의 정상 기준 혈관 직경부터 원위부의 정상 혈관까지 표적 병변을 덮어야 합니다. RMS의 직경은 다음과 같이 선택해야 합니다. 2.5-2.7mm의 경우 2.5mm 원위 기준 직경(DRD), 2.7~3.2mm의 경우 3.0mm DRD, 3.2~3.7mm의 경우 3.5mm DRD, 3.7-4.2용 4.0mm DRD. 길이는 혈관 조영술이나 IVUS, OCT에 의한 병변 길이를 기준으로 선택해야 합니다. 병변당 하나의 임상 조사 스캐폴드만 사용해야 합니다. 지지체 이식 후 니트로글리세린 또는 이소소르바이드 디니트레이트를 관상동맥 내 주사한 후 혈관 조영술을 수행해야 합니다. 공칭 지지체 크기보다 최대 0.5mm 더 큰 비규격 풍선을 사용하고 고압(>16atm)에서 사후 확장이 필수입니다. RMS 이식 후 절단/스코어링 또는 약물 코팅 풍선의 사용은 허용되지 않습니다. 확장 후 모든 피험자는 일상적인 혈관 조영술과 OCT/IVUS를 받게 됩니다. 혈관 내 영상화는 확장, 병치 및 가능한 가장자리 또는 지지체 내 합병증을 평가할 수 있습니다.

원인 병변 NSTE/ACS에서는 원인 병변을 식별하는 것이 어려울 수 있습니다. 심장 자기공명영상 식별을 통한 조사 데이터에 따르면 NSTE/ACS 환자의 최대 27%에서 혈관 재개통이 비원인 병변에서 수행된 것으로 나타났습니다. 더욱이 심전도 식별은 민감하지도 않고 구체적이지도 않으며 최근 데이터에 따르면 연구 대상 환자의 14%에서 기존 혈관 조영술로 원인 병변을 식별하지 못한 것으로 나타났습니다. 이러한 모호한 경우 IVUS 또는 OCT를 사용한 혈관 내 영상화는 원인 병변의 특성화 및 식별에 중요한 역할을 합니다. RESORB-ACS 시험에서 시술자는 가능한 원인 병변에 대해 결정하고 필요한 경우 혈관 내 영상을 통해 결정을 지원하고 안내할 수 있습니다.

다혈관질환 다혈관질환은 CABG가 프로그래밍된 경우를 제외하고는 제외 기준이 아닙니다. 등록된 피험자는 인덱스 절차 중 범인 병변에 대해서만 RMS를 사용하는 PCI를 받을 수 있습니다. 그러나 PCI에 적합한 다혈관 질환이 있는 경우 시술자는 보수적인 DES 또는 Freesolve™ RMS를 사용하여 완전한 혈관 재개통을 진행할 수 있습니다.

치료 실패 및 구제 상황 RMS 이식 중 또는 이식 직후에 발생하는 절개의 경우 두 번째 RMS를 사용할 수 있으며, 초기 RMS와 겹치지 않고 끝에서 끝까지 이식됩니다. 이미 이식된 RMS 바로 근처에 다른 스텐트를 이식해야 하는 경우 Freesolve™ 관상동맥 지지대 시스템만 사용해야 합니다. Freesolve™를 코팅되지 않은 스텐트나 폴리머 코팅된 스텐트와 최대 120일 동안 접촉시키면 DREAMS 3G의 흡수가 가속화되고 원하지 않는 국소 및 하류 효과가 발생할 수 있습니다. 120일 후에는 다른 유형의 스텐트를 사용할 수 있습니다. 구제 조치의 경우 Freesolve™를 사용할 수 없는 경우 proBIO® 패시브 코팅 및 BIOlute® 활성 코팅이 포함된 Orsiro® DES를 합의 권장 사항에 따라 직접 인접하거나 최소한으로 겹쳐서 이식하는 것이 좋습니다.

약물 치료 이 임상시험에 포함된 모든 환자는 아스피린과 클로피도그렐, 티카그렐러 또는 프라수그렐과 함께 12개월간 DAPT를 받을 수 있어야 합니다. 시기와 필요성(환자가 이미 항혈소판 치료를 받고 있는 경우)은 담당 의사의 재량에 따라 결정됩니다. 모든 경우에 ACS 관리를 위한 ESC 지침 선량에 따라 이식 시 DAPT가 존재해야 합니다. PCI 동안 항응고제(헤파린 또는 에녹사파린)를 PCI 치료 용량으로 사용하는 것은 시술자가 선택합니다. IIb/IIIa 당단백질 억제제와 혈관운동 약물은 시술자의 재량에 따라 결정됩니다. PCI 이후 모든 환자는 최소 12개월간 DAPT를 받아야 합니다. 12개월 후, DAPT는 환자의 허혈/출혈 위험 균형에 따라 아스피린/클로피도그렐/티카그렐러/프라수그렐 단일 치료로 변경되거나 연장될 수 있습니다. 경구 항응고제를 투여받는 환자(예: 심방세동, 인공판막, 혈전 선호증)에 대해서는 6개월 추적 조사까지 DAPT를 유지하는 것이 좋습니다. 이후 DAPT는 최대 12개월 동안 아스피린이나 클로피도그렐 단독과 경구용 항응고제를 병용하는 방식으로 용량을 줄일 수 있습니다. 12개월 후에는 경구용 항응고제 단독요법을 처방하고 무기한 지속할 수 있습니다.