3. generasjons resorberbare magnesiumstillas vs biologisk nedbrytbare polymerstenter i NSTE/ACS

INTRODUKSJON OG BEGRUNDELSE Stillasing av koronarkarene og samtidig opprettholde de fysiologiske og reologiske egenskapene var en tiltalende idé som resulterte i utviklingen av de bioresorberbare stillasene (BRS). Den mest grundig studerte BRS - den poly-L-laktidsyrebaserte BRS ABSORB™ - viste økte forekomster av enhetsrelaterte bivirkninger i de randomiserte kontrollerte studiene (RCT) og ble fjernet fra markedet i 2017. ABSORB var en everolimus-eluerende BRS, preget av begrenset radiell kraft, tykkere og bredere stag, ugunstig kryssprofil og uforutsigbar resorpsjon.

I et forsøk på å overvinne disse hindringene, ble metalliske resorberbare stillaser utviklet - med hovedrepresentanten de resorberbare magnesiumstillasene (RMS). Den absorberbare metallstenten (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Sveits). var den første enheten som ble testet i PROGRESS-AMS-prøven som viste gjennomførbarhet, men nødvendighet for forbedring. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Sveits) var den første generasjonen av den forbedrede RMS, designet for å forbedre radiell kraft og belagt med en paclitaxel-polymermatrise. Det ble studert i BIOSOLVE-I og viste forbedret ytelse sammenlignet med AMS uten sannsynlig eller sikker stillas-trombose, men sen-lumen-tap (LLL) var relativt høyt sammenlignet med ABSORB-stillaser og moderne medikamenteluerende stenter (DES).

Den andre generasjonen var DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Sveits), som fikk CE-merke i 2016 og markedsført som Magmaris™. Den er designet med mer fleksibel og sterkere stillasryggrad i forbedret radiell kraft med 150x140μm stagtykkelse. Legemiddel-polymerbelegget ble erstattet av sirolimus BIOlute™-matrisen til Orsiro™ DES, for å redusere neointimal dannelse mer effektivt. Det ble også lagt til røntgengjennomtettelige markører for forbedret røntgensynlighet. Resultatene av Magmaris™ har blitt undersøkt i BIOSOLVE II, III, IV-studiene. Oppsummert viste BIOSOLVE II og III ingen stillas-trombose med forbedret LLL forbedret til forløperen, og BIOSOLVE IV viste lave hendelsesrater i en stor enarmsstudie.

Konseptet med å beskytte den sårbare, eroderte eller sprukkede plakk uten en permanent metallisk endoprotese finner ideell anvendelse ved akutte koronare syndromer. Synderlesjoner som er tilstede som en sprukket plakk, plakerosjon eller sjeldnere som en forkalkningsknute komplisert av trombotisk belastning og implantasjon av en BRS, kan revaskularisere karet tilstrekkelig, beskytte lesjonen og resorberes etter karheling og gjenopprette dets elastiske og hydrauliske egenskaper. Den høye trombotiske statusen til et akutt koronarsyndrom (ACS) forhindret imidlertid at BRS ble brukt i slike situasjoner. TROFI-II RCT sammenlignet ABSORB stillaset med DES i ST-segment elevation myokardinfarkt (STEMI) og 6-måneders resultater var sammenlignbare. Magmaris™ ble testet på STEMI-pasienter i MAGSTEMI RCT og viste signifikant høyere vasodilatatorisk respons etter 1 år sammenlignet med Orsiro™. Videre vakte ikke Magmaris™ trombotiske bekymringer, men resulterte i høyere mållesjonsrevaskulariseringsfrekvens (TLR), selv om den ikke var drevet for disse endepunktene. BESTMAG-studien var en liten tilbøyelighetsmatchende studie som ga hypoteser som genererer utfall av numerisk høyere TLR-frekvenser med Magmaris™ sammenlignet med moderne biologisk nedbrytbar polymer (BP) eller holdbar polymer (DP)-DES i STEMI-presentasjoner. BIOSOLVE IV-registeret (n=206) gjennomgikk PCI på grunn av myokardinfarkt uten ST-segment elevasjon (NSTE), og målkarsvikt (TVL) ble beregnet til 6,1 % på 12 måneder. Ett dødsfall (0,5 %) og 2 trombotiske komplikasjoner ble rapportert (1 %). Mindre registre som inkluderte NSTE/ACS-pasienter behandlet med Magmaris™ RMS viste null dødsfall og stillas-trombose, selv om dette er hypotesegenererende resultater begrenset av det lille utvalget.

BIOMAG-I første-i-menneske-studien undersøkte tredje generasjon Freesolve™ RMS. Hovedkarakteristikkene er en raffinert magnesiumlegering for å forbedre stillasegenskapene, økt stillasmarkørrøntgensynlighet, større størrelsesområde, tynnere stagtykkelse og forutsigbar full resorpsjon på ca. 12 måneder. 1-årsresultatene av BIOMAG-I viste lavere LLL (38 % lavere) enn BIOSOLVE II, lav mållesjonssvikt (TLF) rater og ingen død, målkarmyokardinfarkt (MI) eller stillasetrombose. Det er verdt å merke seg at ingen stivere er synlige i 1-års optisk koherenstomografi (OCT). 20,7 % av pasientene fikk NSTE-myokardinfarktlesjoner og ble behandlet deretter.

De gjeldende retningslinjene til European Society of Cardiology anbefaler bruk av BRS kun i sammenheng med kliniske studier. Imidlertid er flere data og enheter tilgjengelige for å anta at RMS kan gi et potensielt pålitelig og trygt alternativ til DES. Denne studien vil videre undersøke og evaluere sikkerheten og effekten av 3. generasjons Freesolve™ RMS hos NSTE/ACS-pasienter.

STUDIEPROSEDYRER Screening Pasienter som skal gjennomgå koronar angiografi på grunn av NSTE/ACS vil bli screenet for kvalifikasjonskriterier etter å ha signert det informerte samtykket. Demografi, medisinsk historie, klinisk undersøkelse, 12-avlednings elektrokardiogram og blodlaboratorietester i henhold til lokal praksis vil bli utført. For kvinner i fertil alder må det utføres en graviditetstest i blodet.

Randomisering – påmelding Pasienter som er screenet og oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil bli registrert etter å ha signert skjemaet for informert samtykke i henhold til RESORB-ACS-registrering og oppfølgingsalgoritmer (figur 1). De vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for å motta enten Freesolve™ RMS eller BP DES Orsiro® for PCI for indeksen NSTE/ACS skyldige fartøy. Intention to Treat (ITT) og Per Protocol (PP) populasjonen vil kun være basert på påmeldte fag.

Indeks PCI Alle pasienter som er registrert vil gjennomgå PCI av den skyldige lesjonen i henhold til lokal praksis. Bruksanvisningen (IFU) vil bli fulgt for hver stillasimplantasjon. I BP DES-armen vil standard DES PCI-prosedyre i henhold til lokal praksis bli fulgt.

Post-prosedyrebehandling Pasienter som er registrert som har gjennomgått PCI vil motta standard NSTE/ACS og post-PCI omsorg i hvert senter. Dobbel antiblodplatebehandling anbefales i minst 12 måneder.

Oppfølging Oppfølging vil bli utført etter 1, 6, 12 måneder og årlig inntil 36 måneders oppfølging. (besøksvindu ± 10 dager). I tilfelle det ikke er noen uønskede hendelser eller klage fra pasienten som krever fysisk undersøkelse, kan oppfølgingsbesøkene gjennomføres via telefon eller videosamtale med etterforskerne.

Studieavslutning Skjermfeil, tilbaketrekking av informert samtykke, tapt for oppfølging og PCI uten stillasimplantasjon vil resultere i tidlig avslutning.

Studiefullføring Forsøkspersonen som fullfører alle protokollpåkrevde studieprosedyrer og oppfølginger vil fullføre studien.

Undersøkelser Klinisk undersøkelse inkludert anginastatus eller myokardiskemi, 12-avlednings elektrokardiogram og blodlaboratorieprøver i henhold til lokal praksis inkludert vil bli utført ved screening og under innleggelse etter PCI. Oppfølginger vil være klinisk drevet med grundig anamnese primært fokusert på mulige myokardiskemisymptomer. Basert på utredernes - behandlende legers kliniske mistanke kan det utføres flere undersøkelser for å undersøke eksistensen av uønskede hendelser/endepunkter.

PROSEDYREDETALJER Enheten Freesolve™-stillaset er et fullt resorberbart stillas av magnesiumlegering utviklet av BIOTRONIC og representerer 3. generasjon RMS (DREAMS 3G). Det er indisert for å forbedre den luminale diameteren for behandling av de novo koronararterielesjoner med PCI.

Freesolve™ er et stillassystem som består av et ballongutvidbart bioabsorberbart stillas forhåndsmontert på ballongen til et hurtigutskiftbart PTCA-kateter. Stillasets ryggrad er laget av bioabsorberbart magnesium og inneholder to permanente røntgenmarkører laget av Tantal på henholdsvis den distale og på den proksimale stillasenden. Overflaten på stillasets ryggrad er fullstendig belagt med bioresorberbar PLLA (Poly-L-Lactidic Acid) som inneholder Sirolimus. Sirolimusbelastning er 1,4 ± 0,3 μg per mm2 stillasflate. DREAMS 3G stillassystemet er pakket i en dispenser. Dispenseren er plassert i en Tyvek-pose av aluminium. Enheten steriliseres ved hjelp av etylenoksidsterilisering. In vivo-undersøkelser ved bruk av en svinemodell viser at DREAMS 3G gir karstøtte i ca. 3-6 måneder og frigjør rundt 70 % Sirolimus fra PLLA-bæreren i løpet av en periode på 3 måneder etter implantasjon. Legemiddelbelegget er basert på BIOlute®-plattformen.

Opplæring Operatørene og operasjonsteamene som skal delta i denne protokollen og implantere RMS må være opplært på konsensuspapiret av Fajadet et al. og følg "4P"-prinsippene.

Enhetsimplantasjon - prosedyre RMS Freesolve™ er tilgjengelig i 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm og 4 mm diameter og i 13 mm, 22 mm lengde for alle diametre og 26 mm/30 mm lengde for 3 mm, 3,5 mm og 4 mm diameter. Den kan utvides etter post-dilatasjon opp til 0,6 mm i diameter. Nominelt trykk for implantasjonsinflasjon er 10 atm og nominelt sprengtrykk 16 atm. Den leveres gjennom 6Fr ledekateter og over angioplastikk 0,014'' ledninger.

Etter intrakoronar injeksjon av nitroglyserin eller isosorbiddinitrat, må en baseline angiografi av målkaret utføres i minst 2 ortogonale visninger, som viser mållesjonen fri for forkortning eller karoverlapping. I tillegg til den kliniske rutinen, kan OCT og intravaskulær ultralyd (IVUS) dokumentasjon gjøres pre-PCI etter operatørens skjønn. Ved intravaskulær avbildning kan det utføres detaljert undersøkelse av lesjonen samt nøyaktig lengde og referansediameter.

Tilgang til lesjon er opp til etterforskerens skjønn. Predilatasjon av mållesjonen er obligatorisk. Bruk av intravaskulær litotripsi, medikamentbelagte ballonger eller rotasjons-/orbital aterektomianordning er ikke tillatt. Fordilatasjon med en ballong som ikke samsvarer med et 1:1 ballong-til-arterie-forhold er obligatorisk. Ballongen skal utvide seg helt uten "midje" ved full ekspansjon. Ikke-kompatible ballonger er mer forutsigbare og anbefales. Den gjenværende stenosen før RMS-implantasjonen må være ≤ 20 %, bekreftet med en hvilken som helst metode og TIMI-flow bør være III.

Stillaslengden bør dekke mållesjonen fra normal referansekardiameter proksimalt til normal kar distalt for å sikre full dekning av lesjonen. Diameteren på RMS bør velges som følgende: 2,5 mm for 2,5-2,7 mm distal referansediameter (DRD), 3,0 mm for 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm for 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm for 3,7-4,2 DRD. Lengden bør velges basert på lesjonslengden ved angiografi eller IVUS, OCT. Kun ett klinisk undersøkelsesstillas skal brukes per lesjon. Etter implantasjon av stillas må en angiografi utføres etter intrakoronar injeksjon av nitroglyserin eller isosorbiddinitrat. Etterdilatasjon med en ikke-kompatibel ballong på opptil 0,5 mm større enn den nominelle stillasstørrelsen og ved høyt trykk (>16 atm) er obligatorisk. Det er ikke tillatt å bruke ballonger med skjæring/skåring eller medikamentbelagte ballonger etter RMS-implantasjon. Etter postdilatasjon vil alle forsøkspersoner gjennomgå den rutinemessige angiografien og eventuelt OCT/IVUS. Intravaskulær avbildning kan evaluere ekspansjon, apposisjon og enhver mulig kant- eller stillaskomplikasjon.

Synderlesjon I NSTE/ACS kan identifisering av den skyldige lesjonen være utfordrende. Undersøkelsesdata med hjertemagnetisk resonansavbildningsidentifikasjon har vist at i opptil 27 % av NSTE/ACS-pasientene har revaskularisering blitt utført i ikke-skyldige lesjoner. Dessuten er elektrokardiografisk identifikasjon verken sensitiv eller spesifikk, og nyere data viste at hos 14 % av de studerte pasientene klarte ikke konvensjonell angiografi å identifisere den skyldige lesjonen. I disse tvetydige tilfellene spiller intravaskulær avbildning med IVUS eller OCT en kritisk rolle i karakteriseringen og identifiseringen av den skyldige lesjonen. I RESORB-ACS-utprøvingen vil operatørene ta stilling til den mulige skyldige lesjonen, og denne beslutningen kan assisteres og veiledes av intravaskulær avbildning i tilfelle det er nødvendig.

Multikarsykdom Multikarsykdom er ikke et eksklusjonskriterium bortsett fra tilfeller der CABG er programmert. Registrerte forsøkspersoner kan kun gjennomgå PCI med RMS for den skyldige lesjonen under indeksprosedyren. Imidlertid, i tilfeller hvor multikarsykdom som er mottakelig for PCI er tilstede, kan operatører fortsette til full revaskularisering med konservativ DES eller Freesolve™ RMS.

Behandlingssvikt og redningssituasjon For disseksjoner som skjer under eller umiddelbart etter implantasjon av RMS, kan en andre RMS brukes, ikke overlappende med den første, men implantert ende-til-ende. Hvis en annen stent må implanteres i umiddelbar nærhet av en allerede implantert RMS, bør kun et Freesolve™ koronar stillassystem brukes. Kontakt av Freesolve™ med en ubelagt eller polymerbelagt stent i opptil 120 dager kan føre til akselerert resorpsjon av DREAMS 3G og uønskede lokale og nedstrømseffekter. Etter 120 dager kan enhver annen stenttype brukes. Hvis det ikke er mulig å bruke en Freesolve™ i tilfelle redning, anbefales det å implantere en Orsiro® DES med sitt proBIO® passive belegg og BIOlute® aktivt belegg direkte ved siden av eller minimalt overlappende basert på konsensusanbefalingene.

Medisinering Hver pasient som er inkludert i denne studien må kunne motta 12-måneders DAPT med aspirin og klopidogrel eller ticagrelor eller prasugrel. Tidspunktet og nødvendigheten (i tilfelle pasienten allerede var under blodplatehemmende behandling) vil være etter den behandlende legens skjønn. I alle tilfeller må DAPT være tilstede på tidspunktet for implantasjonen basert på ESC-retningslinjene for doser for behandling av ACS. Bruk av antikoagulasjon under PCI (heparin eller enoksaparin) ved terapeutisk dose for PCI vil bli valgt av operatørene. IIb/IIIa glykoproteinhemmere så vel som vasomotoriske medisiner vil overlates til operatørens skjønn. Etter PCI må alle pasienter motta minst 12 måneders DAPT. Etter 12 måneder kan DAPT endres til enkeltbehandling med aspirin/klopidogrel/ticagrelor/prasugrel eller forlenget basert på balansen mellom iskemisk/hemoragisk risiko hos pasienten. Når det gjelder pasienter som får oral antikoagulasjon (f.eks. atrieflimmer, klaffeprotese, trombofili) anbefaler vi at DAPT opprettholdes inntil 6-måneders oppfølging. Etterpå kan DAPT reduseres til enten aspirin eller klopidogrel alene kombinert med oral antikoagulant i den gjenværende tidsperioden opptil 12 måneder. Etter 12 måneder kan monoterapi med oral antikoagulant foreskrives og fortsette på ubestemt tid.