Resorbierbare Magnesiumgerüste der 3. Generation im Vergleich zu biologisch abbaubaren Polymerstents bei NSTE/ACS

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Das Gerüst der Herzkranzgefäße unter Beibehaltung der physiologischen und rheologischen Eigenschaften war eine reizvolle Idee, die zur Entwicklung der bioresorbierbaren Gerüste (BRS) führte. Das am gründlichsten untersuchte BRS – das auf Poly-L-Lactidsäure basierende BRS ABSORB™ – zeigte in den randomisierten kontrollierten Studien (RCT) eine erhöhte Rate gerätebedingter unerwünschter Ereignisse und wurde 2017 vom Markt genommen. ABSORB war ein Everolimus-eluierendes BRS, das sich durch eine begrenzte Radialkraft, dickere und breitere Streben, ein ungünstiges Kreuzungsprofil und eine unvorhersehbare Resorption auszeichnete.

Um diese Hindernisse zu überwinden, wurden metallische resorbierbare Gerüste entwickelt – der Hauptvertreter sind die resorbierbaren Magnesiumgerüste (RMS). Der resorbierbare Metallstent (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz). war das erste im PROGRESS-AMS-Test getestete Gerät, das zwar Machbarkeit, aber Verbesserungsbedarf zeigte. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz) war die erste Generation des verbesserten RMS, das zur Verbesserung der Radialkraft entwickelt und mit einer Paclitaxel-Polymer-Matrix beschichtet wurde. Es wurde im BIOSOLVE-I untersucht und zeigte im Vergleich zum AMS eine verbesserte Leistung ohne wahrscheinliche oder eindeutige Gerüstthrombose, allerdings war der späte Lumenverlust (LLL) im Vergleich zu ABSORB-Gerüsten und modernen medikamentenfreisetzenden Stents (DES) relativ hoch.

Die zweite Generation war DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz), erhielt 2016 die CE-Kennzeichnung und wurde als Magmaris™ vermarktet. Es ist mit einem flexibleren und stärkeren Gerüstrückgrat ausgestattet, das eine verbesserte Radialkraft mit einer Strebendicke von 150 x 140 μm ermöglicht. Die Arzneimittel-Polymer-Beschichtung wurde durch die Sirolimus BIOlute™-Matrix des Orsiro™ DES ersetzt, um die Neointimalbildung wirksamer zu verringern. Außerdem wurden röntgendichte Markierungen hinzugefügt, um die Sichtbarkeit im Röntgenbild zu verbessern. Die Ergebnisse von Magmaris™ wurden in den BIOSOLVE II-, III- und IV-Studien untersucht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass BIOSOLVE II und III in einer großen einarmigen Studie keine Gerüstthrombose mit verbessertem LLL im Vergleich zu seinem Vorläufer zeigten und BIOSOLVE IV niedrige Ereignisraten aufwies.

Das Konzept, die gefährdete, erodierte oder gerissene Plaque ohne eine permanente metallische Endoprothese zu schützen, findet ideale Anwendung bei akuten Koronarsyndromen. Ursächliche Läsionen, die als gebrochene Plaque, Plaque-Erosion oder, seltener, als Kalkknötchen auftreten, das durch thrombotische Belastung und die Implantation eines BRS kompliziert wird, können das Gefäß ausreichend revaskularisieren, die Läsion schützen und nach der Gefäßheilung resorbiert werden, wodurch seine elastischen und hydraulischen Eigenschaften wiederhergestellt werden. Der hohe Thrombosestatus eines akuten Koronarsyndroms (ACS) verhinderte jedoch den Einsatz von BRS in solchen Situationen. Das TROFI-II RCT verglich das ABSORB-Gerüst mit DES bei ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkten (STEMI) und die 6-Monats-Ergebnisse waren vergleichbar. Das Magmaris™ wurde im MAGSTEMI RCT an STEMI-Patienten getestet und zeigte nach einem Jahr eine deutlich höhere vasodilatatorische Reaktion im Vergleich zu Orsiro™. Darüber hinaus gab Magmaris™ keinen Anlass zu thrombotischen Bedenken, führte jedoch zu höheren TLR-Raten (Zielläsionsrevaskularisierung), obwohl es für diese Endpunkte nicht geeignet war. Bei der BESTMAG-Studie handelte es sich um eine kleine Propensity-Matching-Studie, die Hypothesen lieferte, die zu numerisch höheren TLR-Raten mit Magmaris™ im Vergleich zu modernem biologisch abbaubarem Polymer (BP) oder dauerhaftem Polymer (DP)-DES bei STEMI-Präsentationen führten. Im BIOSOLVE IV-Register (n = 206) wurde eine PCI aufgrund eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTE) und eines Zielgefäßversagens (TVL) durchgeführt, das in 12 Monaten mit 6,1 % berechnet wurde. Es wurden ein Todesfall (0,5 %) und 2 thrombotische Komplikationen gemeldet (1 %). Kleinere Register, die mit Magmaris™ RMS behandelte NSTE/ACS-Patienten umfassten, zeigten keine Todesfälle und Gerüstthrombosen, obwohl es sich hierbei um hypothesenerzeugende Ergebnisse handelt, die durch die kleine Stichprobe begrenzt sind.

Die BIOMAG-I-Studie zum ersten Mal am Menschen untersuchte das Freesolve™ RMS der dritten Generation. Die Hauptmerkmale sind eine verfeinerte Magnesiumlegierung zur Verbesserung der Gerüsteigenschaften, eine verbesserte Röntgensichtbarkeit der Gerüstmarkierung, ein größerer Größenbereich, eine geringere Strebendicke und eine vorhersehbare vollständige Resorption in etwa 12 Monaten. Die 1-Jahres-Ergebnisse des BIOMAG-I zeigten einen niedrigeren LLL (38 % niedriger) als der BIOSOLVE II, niedrige Zielläsionsversagensraten (TLF) und keinen Tod, keinen Zielgefäß-Myokardinfarkt (MI) oder Gerüstthrombose. Bemerkenswert ist, dass in der einjährigen optischen Kohärenztomographie (OCT) keine Streben sichtbar waren. 20,7 % der Patienten wiesen NSTE-Myokardinfarktläsionen auf und wurden entsprechend behandelt.

Die aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfehlen den Einsatz des BRS nur im Rahmen klinischer Studien. Es stehen jedoch mehr Daten und Geräte zur Verfügung, die vermuten lassen, dass RMS eine potenziell zuverlässige und sichere Alternative zu DES darstellen könnte. In dieser Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit des Freesolve™ RMS der 3. Generation bei NSTE/ACS-Patienten weiter untersucht und bewertet.

STUDIENVERFAHREN Screening-Patienten, die sich aufgrund von NSTE/ACS einer Koronarangiographie unterziehen, werden nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung auf ihre Zulassungskriterien hin untersucht. Demografische Daten, Krankengeschichte, klinische Untersuchung, 12-Kanal-Elektrokardiogramm und Blutlabortests in der örtlichen Praxis werden durchgeführt. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein Blutschwangerschaftstest durchgeführt werden.

Randomisierung – Einschreibung Patienten, die gescreent wurden und die Zulassungskriterien erfüllen, werden nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung gemäß den RESORB-ACS-Einschreibungs- und Nachverfolgungsalgorithmen aufgenommen (Abbildung 1). Sie werden im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhalten entweder das Freesolve™ RMS oder das BP DES Orsiro® für die PCI des Index-NSTE/ACS-Tätergefäßes. Die Intention to Treat (ITT) und die Per Protocol (PP)-Population basieren nur auf eingeschriebenen Probanden.

Index-PCI Alle eingeschlossenen Patienten werden gemäß der örtlichen Praxis einer PCI der ursächlichen Läsion unterzogen. Bei jeder Gerüstimplantation wird die Gebrauchsanweisung (IFU) befolgt. Im BP-DES-Arm wird das standardmäßige DES-PCI-Verfahren gemäß der örtlichen Praxis befolgt.

Post-prozedurale Betreuung Eingeschriebene Patienten, die sich einer PCI unterzogen haben, erhalten in jedem Zentrum die Standard-NSTE/ACS- und Post-PCI-Betreuung. Es wird eine doppelte Thrombozytenaggregationshemmung für mindestens 12 Monate empfohlen.

Nachuntersuchung Die Nachuntersuchung erfolgt nach 1, 6, 12 Monaten und jährlich bis zu 36 Monaten. (Besuchsfenster ± 10 Tage). Falls kein unerwünschtes Ereignis oder keine Beschwerde des Patienten vorliegt, die eine körperliche Untersuchung erfordert, können die Nachuntersuchungen per Telefon oder Videoanruf mit den Prüfärzten durchgeführt werden.

Studienabbruch Screening-Fehler, Widerruf der Einverständniserklärung, Verlust der Nachuntersuchung und PCI ohne Gerüstimplantation führen zu einem vorzeitigen Abbruch.

Studienabschluss: Der Proband, der alle protokollerforderlichen Studienverfahren und Nachuntersuchungen abschließt, schließt die Studie ab.

Untersuchungen Klinische Untersuchungen einschließlich Angina-Status oder Myokardischämie, 12-Kanal-Elektrokardiogramm und Blutlabortests gemäß der örtlichen Praxis werden beim Screening und während des Krankenhausaufenthalts nach der PCI durchgeführt. Die Nachuntersuchungen werden klinisch durchgeführt und umfassen eine gründliche Anamnese, die sich hauptsächlich auf mögliche Symptome einer Myokardischämie konzentriert. Basierend auf dem klinischen Verdacht der Prüfer und behandelnden Ärzte können weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um das Vorhandensein unerwünschter Ereignisse/Endpunkte zu untersuchen.

VERFAHRENSDETAILS Das Gerät Das Freesolve™-Gerüst ist ein vollständig resorbierbares Gerüst aus Magnesiumlegierung, das von BIOTRONIC entwickelt wurde und die 3. Generation von RMS (DREAMS 3G) darstellt. Es ist zur Verbesserung des Lumendurchmessers bei der Behandlung von De-novo-Läsionen der Koronararterien durch PCI indiziert.

Freesolve™ ist ein Gerüstsystem, das aus einem ballonexpandierbaren, bioabsorbierbaren Gerüst besteht, das auf dem Ballon eines PTCA-Schnellwechselkatheters vormontiert ist. Das Gerüstrückgrat besteht aus bioabsorbierbarem Magnesium und enthält am distalen bzw. am proximalen Gerüstende zwei permanente Röntgenmarker aus Tantal. Die Oberfläche des Gerüstrückgrats ist vollständig mit bioresorbierbarer PLLA (Poly-L-Laktidsäure) beschichtet, die Sirolimus enthält. Die Sirolimus-Belastung beträgt 1,4 ± 0,3 μg pro mm2 Gerüstoberfläche. Das Gerüstsystem DREAMS 3G ist in einem Spender verpackt. Der Spender befindet sich in einem Aluminium-Tyvek-Beutel. Die Sterilisation des Geräts erfolgt mittels Ethylenoxid-Sterilisation. In-vivo-Untersuchungen an einem Schweinemodell zeigen, dass DREAMS 3G etwa 3–6 Monate lang Gefäßunterstützung bietet und innerhalb eines Zeitraums von 3 Monaten nach der Implantation etwa 70 % Sirolimus aus dem PLLA-Träger freisetzt. Die Arzneimittelbeschichtung basiert auf der BIOlute®-Plattform.

Schulung Die Bediener und Operationsteams, die an diesem Protokoll teilnehmen und das RMS implantieren, müssen anhand des Konsenspapiers von Fajadet et al. geschult werden. und befolgen Sie die „4P“-Prinzipien.

Geräteimplantation – Verfahren Das RMS Freesolve™ ist in den Durchmessern 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm und 4 mm sowie in den Längen 13 mm, 22 mm für alle Durchmesser und 26 mm/30 mm Länge für die Durchmesser 3 mm, 3,5 mm und 4 mm erhältlich. Es kann nach der Postdilatation bis zu einem Durchmesser von 0,6 mm expandiert werden. Der Nenndruck zum Aufblasen der Implantation beträgt 10 atm und der Nennberstdruck 16 atm. Die Verabreichung erfolgt über einen 6-Fr-Führungskatheter und über 0,014''-Angioplastiedrähte.

Nach der intrakoronaren Injektion von Nitroglycerin oder Isosorbiddinitrat muss eine Basisangiographie des Zielgefäßes in mindestens zwei orthogonalen Ansichten durchgeführt werden, wobei die Zielläsion frei von Verkürzungen oder Gefäßüberlappungen dargestellt werden muss. Zusätzlich zur klinischen Routine kann nach Ermessen des Bedieners vor der PCI eine OCT- und intravaskuläre Ultraschalldokumentation (IVUS) durchgeführt werden. Durch intravaskuläre Bildgebung können eine detaillierte Untersuchung der Läsion sowie eine genaue Länge und Referenzdurchmesser durchgeführt werden.

Der Zugang zur Läsion liegt im Ermessen des Untersuchers. Eine Vordilatation der Zielläsion ist zwingend erforderlich. Die Verwendung von intravaskulärer Lithotripsie, medikamentenbeschichteten Ballons oder rotierenden/orbitalen Atherektomiegeräten ist nicht gestattet. Eine Vordilatation mit einem nicht nachgiebigen Ballon mit einem Ballon-zu-Arterien-Verhältnis von 1:1 ist obligatorisch. Der Ballon sollte sich vollständig ausdehnen und bei voller Ausdehnung keine „Taille“ aufweisen. Nicht konforme Ballons sind vorhersehbarer und werden empfohlen. Die verbleibende Stenose vor der RMS-Implantation muss ≤ 20 % betragen, was mit einer beliebigen Methode bestätigt werden kann, und der TIMI-Fluss sollte III sein.

Die Gerüstlänge sollte die Zielläsion vom normalen Referenzgefäßdurchmesser proximal bis zum normalen Gefäß distal abdecken, um eine vollständige Abdeckung der Läsion zu gewährleisten. Der Durchmesser des RMS sollte wie folgt gewählt werden: 2,5 mm für 2,5–2,7 mm Distaler Referenzdurchmesser (DRD), 3,0 mm für 2,7–3,2 mm DRD, 3,5 mm für 3,2–3,7 mm DRD, 4,0 mm für 3,7-4,2 DRD. Die Länge sollte basierend auf der Läsionslänge durch Angiographie oder IVUS, OCT gewählt werden. Pro Läsion sollte nur ein klinisches Untersuchungsgerüst verwendet werden. Nach der Gerüstimplantation muss nach intrakoronarer Injektion von Nitroglycerin oder Isosorbiddinitrat eine Angiographie durchgeführt werden. Eine Nachdilatation mit einem nicht nachgiebigen Ballon, der bis zu 0,5 mm größer als die Nenngröße des Gerüsts ist, und bei hohem Druck (>16 atm) ist obligatorisch. Die Verwendung von schneidenden/ritzenden oder medikamentenbeschichteten Ballons nach der RMS-Implantation ist nicht zulässig. Nach der Postdilatation werden alle Probanden einer routinemäßigen Angiographie und möglicherweise einer OCT/IVUS unterzogen. Mit der intravaskulären Bildgebung können Ausdehnung, Apposition und mögliche Komplikationen am Rand oder im Gerüst beurteilt werden.

Auslösende Läsion Bei NSTE/ACS kann die Identifizierung der auslösenden Läsion eine Herausforderung darstellen. Untersuchungsdaten zur Identifizierung mittels kardialer Magnetresonanztomographie haben gezeigt, dass bei bis zu 27 % der NSTE/ACS-Patienten eine Revaskularisierung in nicht ursächlichen Läsionen durchgeführt wurde. Darüber hinaus ist die elektrokardiographische Identifizierung weder empfindlich noch spezifisch und aktuelle Daten zeigten, dass bei 14 % der untersuchten Patienten die ursächliche Läsion mit der konventionellen Angiographie nicht identifiziert werden konnte. In diesen unklaren Fällen spielt die intravaskuläre Bildgebung mit IVUS oder OCT eine entscheidende Rolle bei der Charakterisierung und Identifizierung der ursächlichen Läsion. In der RESORB-ACS-Studie entscheiden die Bediener über die mögliche verantwortliche Läsion und diese Entscheidung kann bei Bedarf durch intravaskuläre Bildgebung unterstützt und geleitet werden.

Mehrgefäßerkrankung Eine Mehrgefäßerkrankung ist kein Ausschlusskriterium, außer in den Fällen, in denen CABG programmiert ist. Eingeschriebene Probanden dürfen sich während des Indexverfahrens nur für die verantwortliche Läsion einer PCI mit RMS unterziehen. In Fällen, in denen jedoch eine durch PCI zugängliche Mehrgefäßerkrankung vorliegt, können die Bediener eine vollständige Revaskularisierung mit konservativem DES oder Freesolve™ RMS durchführen.

Behandlungsversagen und Rettungssituation Bei Dissektionen, die während oder unmittelbar nach der RMS-Implantation auftreten, kann ein zweites RMS verwendet werden, das sich nicht mit dem ersten überschneidet, sondern durchgehend implantiert wird. Wenn in unmittelbarer Nähe eines bereits implantierten RMS ein weiterer Stent implantiert werden muss, sollte nur ein Freesolve™ Koronargerüstsystem verwendet werden. Der Kontakt des Freesolve™ mit einem unbeschichteten oder polymerbeschichteten Stent über einen Zeitraum von bis zu 120 Tagen kann zu einer beschleunigten Resorption des DREAMS 3G und unerwünschten lokalen und nachgeschalteten Effekten führen. Nach 120 Tagen kann jeder andere Stenttyp verwendet werden. Im Falle einer Rettung: Wenn ein Freesolve™ nicht verwendet werden kann, wird basierend auf den Konsensempfehlungen empfohlen, ein Orsiro® DES mit seiner proBIO® Passivbeschichtung und BIOlute® Aktivbeschichtung direkt angrenzend oder minimal überlappend zu implantieren.

Medikamente Jeder in diese Studie einbezogene Patient muss in der Lage sein, eine 12-monatige DAPT mit Aspirin und Clopidogrel oder Ticagrelor oder Prasugrel zu erhalten. Der Zeitpunkt und die Notwendigkeit (falls der Patient bereits eine Thrombozytenaggregationshemmung erhielt) liegen im Ermessen des behandelnden Arztes. In jedem Fall muss DAPT zum Zeitpunkt der Implantation vorhanden sein, basierend auf den Dosierungsrichtlinien der ESC für die Behandlung von ACS. Der Einsatz einer Antikoagulation während der PCI (Heparin oder Enoxaparin) in therapeutischer Dosis für die PCI wird von den Betreibern gewählt. IIb/IIIa-Glykoproteinhemmer sowie vasomotorische Medikamente liegen im Ermessen des Betreibers. Nach der PCI müssen alle Patienten eine mindestens 12-monatige DAPT erhalten. Nach 12 Monaten kann die DAPT je nach Gleichgewicht des ischämischen/hämorrhagischen Risikos des Patienten auf eine Einzelbehandlung mit Aspirin/Clopidogrel/Ticagrelor/Prasugrel umgestellt oder verlängert werden. Bei Patienten, die eine orale Antikoagulation erhalten (z. B. Vorhofflimmern, Klappenprothese, Thrombophilie), empfehlen wir, die DAPT bis zur Nachuntersuchung nach 6 Monaten aufrechtzuerhalten. Anschließend kann die DAPT für den verbleibenden Zeitraum von bis zu 12 Monaten entweder auf Aspirin oder Clopidogrel allein in Kombination mit einem oralen Antikoagulans reduziert werden. Nach 12 Monaten kann eine Monotherapie mit oralen Antikoagulanzien verordnet und auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden.