Andaimes de magnésio reabsorvíveis de 3ª geração versus stents de polímero biodegradáveis ​​em NSTE/ACS

INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA A estruturação dos vasos coronários, mantendo as propriedades fisiológicas e reológicas, foi uma ideia atraente, resultando no desenvolvimento das estruturas bioabsorvíveis (BRS). O BRS mais exaustivamente estudado - o BRS ABSORB™ à base de ácido poli-L-lactídeo - evidenciou taxas aumentadas de eventos adversos relacionados ao dispositivo nos ensaios clínicos randomizados (ECR) e foi retirado do mercado em 2017. ABSORB era um BRS eluidor de everolimus, caracterizado por força radial limitada, hastes mais espessas e largas, perfil cruzado desfavorável e reabsorção imprevisível.

Na tentativa de superar esses obstáculos, foram desenvolvidos andaimes reabsorvíveis metálicos - sendo o principal representante os andaimes reabsorvíveis de magnésio (RMS). O stent de metal absorvível (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Suíça). foi o primeiro dispositivo testado no ensaio PROGRESS-AMS mostrando viabilidade, mas necessidade de melhoria. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Suíça) foi a primeira geração do RMS aprimorado, projetado para melhorar a força radial e revestido com uma matriz de polímero de paclitaxel. Foi estudado no BIOSOLVE-I e mostrou desempenho melhorado em comparação com o AMS sem trombose provável ou definitiva da estrutura, porém a perda de lúmen tardia (LLL) foi relativamente alta em comparação com as estruturas ABSORB e os stents farmacológicos (DES) contemporâneos.

A segunda geração foi o DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Suíça), ganhando a marca CE em 2016 e comercializado como Magmaris™. Ele é projetado com estrutura de andaime mais flexível e forte, visando força radial aprimorada com espessura de suporte de 150x140μm. O revestimento fármaco-polímero foi substituído pela matriz de sirolimus BIOlute™ do DES Orsiro™, para diminuir de forma mais eficaz a formação neointimal. Além disso, marcadores radiopacos foram adicionados para melhorar a visibilidade dos raios X. Os resultados do Magmaris™ foram investigados nos ensaios BIOSOLVE II, III, IV. Em resumo, o BIOSOLVE II e III não demonstraram nenhuma trombose de estrutura com melhora do LLL melhorado em relação ao seu precursor e o BIOSOLVE IV exibiu baixas taxas de eventos em um grande estudo de braço único.

O conceito de proteção da placa vulnerável, erodida ou rompida sem endoprótese metálica permanente encontra aplicação ideal nas síndromes coronarianas agudas. Lesões culpadas presentes como placa rompida, erosão da placa ou, menos frequentemente, como nódulo calcificado complicado por carga trombótica e implantação de um BRS podem revascularizar adequadamente o vaso, proteger a lesão e ser reabsorvido após a cicatrização do vaso, restaurando suas propriedades elásticas e hidráulicas. No entanto, o elevado status trombótico de uma síndrome coronariana aguda (SCA) impedia a utilização do BRS nessas situações. O ECR TROFI-II comparou a estrutura ABSORB com DES no infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) e os resultados de 6 meses foram comparáveis. O Magmaris™ foi testado em pacientes com STEMI no MAGSTEMI RCT e mostrou resposta vasodilatadora significativamente maior em 1 ano em comparação com o Orsiro™. Além disso, o Magmaris™ não levantou preocupações trombóticas, mas resultou em taxas mais altas de revascularização da lesão-alvo (TLR), embora não tenha potência para esses desfechos. O ensaio BESTMAG foi um pequeno estudo de correspondência de propensão que forneceu hipóteses gerando resultados de taxas de TLR numericamente mais altas com Magmaris™ em comparação com polímero biodegradável (BP) contemporâneo ou polímero durável (DP)-DES em apresentações de STEMI. O registro BIOSOLVE IV (n=206) foi submetido a ICP devido a infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTE) e a falência do vaso-alvo (TVL) foi calculada em 6,1% em 12 meses. Foram relatadas uma morte (0,5%) e 2 complicações trombóticas (1%). Registros menores que incluíram pacientes com SCASEST/SCA tratados com Magmaris™ RMS demonstraram zero mortes e trombose de andaime, embora estas sejam hipóteses que geram resultados limitados pela pequena amostra.

O primeiro estudo BIOMAG-I em humanos investigou o Freesolve™ RMS de terceira geração. As principais características são uma liga de magnésio refinada para melhorar as propriedades do andaime, maior visibilidade dos raios X do marcador do andaime, maior faixa de tamanho, espessura mais fina do suporte e reabsorção completa previsível em cerca de 12 meses. Os resultados de 1 ano do BIOMAG-I mostraram LLL inferior (38% menor) do que o BIOSOLVE II, baixas taxas de falha da lesão-alvo (TLF) e nenhuma morte, infarto do miocárdio (IM) do vaso-alvo ou trombose do andaime. É digno de nota que nenhum suporte é visível na tomografia de coerência óptica (OCT) de 1 ano. 20,7% dos pacientes apresentaram lesões de infarto do miocárdio com SEST e foram tratados adequadamente.

As atuais diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam o uso do BRS apenas no contexto de ensaios clínicos. No entanto, mais dados e dispositivos estão disponíveis para levantar a hipótese de que o RMS pode fornecer uma alternativa potencialmente confiável e segura ao DES. Este estudo investigará e avaliará ainda mais a segurança e eficácia do Freesolve™ RMS de 3ª geração em pacientes com SCA/ESTEST.

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO Triagem Os pacientes que serão submetidos à angiografia coronária por causa de NSTE/SCA serão avaliados quanto aos critérios de elegibilidade após a assinatura do consentimento informado. Serão realizados dados demográficos, histórico médico, exame clínico, eletrocardiograma de 12 derivações e exames laboratoriais de sangue de acordo com a prática local. Para mulheres com potencial para engravidar, deve ser realizado um teste de gravidez de sangue.

Randomização - inscrição Os pacientes selecionados e atendendo aos critérios de elegibilidade serão inscritos após assinar o termo de consentimento livre e esclarecido de acordo com os algoritmos de inscrição e acompanhamento do RESORB-ACS (Figura 1). Eles serão designados aleatoriamente na proporção de 1:1 para receber o Freesolve™ RMS ou o BP DES Orsiro® para a ICP do vaso culpado do índice NSTE/ACS. A população de intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP) será baseada apenas nos inscritos.

Índice ICP Todos os pacientes inscritos serão submetidos a ICP da lesão culpada de acordo com a prática local. As instruções de uso (IFU) serão seguidas para cada implantação de andaime. No braço BP DES, será seguido o procedimento DES PCI padrão de acordo com a prática local.

Cuidados pós-procedimento Os pacientes inscritos que foram submetidos a ICP receberão NSTE/ACS padrão e cuidados pós-ICP em cada centro. O tratamento antiplaquetário duplo é recomendado por pelo menos 12 meses.

Acompanhamento O acompanhamento será realizado em 1, 6, 12 meses e anualmente até 36 meses de acompanhamento. (janela de visita ± 10 dias). Caso não haja evento adverso ou reclamação do paciente que requeira exame físico, as visitas de acompanhamento poderão ser realizadas por telefone ou videochamada com os investigadores.

Saída do estudo Falha na tela, retirada do consentimento informado, perda de acompanhamento e ICP sem implantação de andaime resultarão em encerramento antecipado.

Conclusão do estudo O sujeito que concluir todos os procedimentos e acompanhamentos do estudo exigidos pelo protocolo concluirá o ensaio.

Exames Exame clínico, incluindo estado de angina ou isquemia miocárdica, eletrocardiograma de 12 derivações e exames laboratoriais de sangue de acordo com a prática local, incluindo serão realizados na triagem e durante a hospitalização pós-ICP. Os acompanhamentos serão conduzidos clinicamente com uma história completa focada principalmente em quaisquer possíveis sintomas de isquemia miocárdica. Com base na suspeita clínica dos investigadores - médicos responsáveis ​​pelo tratamento, mais exames podem ser realizados para investigar a existência de eventos/desfechos adversos.

DETALHES DO PROCEDIMENTO O dispositivo O andaime Freesolve™ é um andaime de liga de magnésio totalmente reabsorvível desenvolvido pela BIOTRONIC e representa a 3ª geração do RMS (DREAMS 3G). É indicado para melhorar o diâmetro luminal para tratamento de lesões de novo nas artérias coronárias por ICP.

Freesolve™ é um sistema de andaime que consiste em um andaime bioabsorvível expansível por balão pré-montado no balão de um cateter de troca rápida para PTCA. A estrutura do andaime é feita de magnésio bioabsorvível e contém dois marcadores de raios X permanentes feitos de tântalo na extremidade distal e proximal do andaime, respectivamente. A superfície da estrutura do andaime é completamente revestida com PLLA (ácido poli-L-láctico) bioabsorvível que incorpora Sirolimus. A carga de sirolimus é de 1,4 ± 0,3 μg por mm2 de superfície da estrutura. O sistema de andaime DREAMS 3G é embalado em um dispensador. O dispensador é colocado em uma bolsa de alumínio Tyvek. O dispositivo é esterilizado por esterilização por óxido de etileno. Investigações in vivo utilizando um modelo suíno mostram que o DREAMS 3G fornece suporte ao vaso durante cerca de 3-6 meses e liberta cerca de 70% de Sirolimus do transportador de PLLA durante um período de 3 meses após a implantação. O revestimento do medicamento é baseado na plataforma BIOlute®.

Treinamento Os operadores e as equipes operacionais que vão participar deste protocolo e implantar o RMS deverão ser treinados no consenso de Fajadet et al. e siga os princípios "4P".

Implantação do dispositivo - procedimento O RMS Freesolve™ está disponível em diâmetros de 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm e 4 mm e em comprimentos de 13 mm, 22 mm para todos os diâmetros e comprimentos de 26 mm/30 mm para os diâmetros de 3 mm, 3,5 mm e 4 mm. Pode ser expansor após pós-dilatação até 0,6mm de diâmetro. A pressão nominal para inflação de implantação é de 10atm e a pressão de ruptura nominal de 16atm. É administrado através de cateter-guia 6Fr e sobre fios de angioplastia 0,014''.

Após a injeção intracoronária de nitroglicerina ou dinitrato de isossorbida, uma angiografia basal do vaso alvo deve ser realizada em pelo menos 2 cortes ortogonais, apresentando a lesão alvo livre de escorço ou sobreposição do vaso. Além da rotina clínica, a documentação de OCT e ultrassom intravascular (IVUS) pode ser feita antes da ICP, a critério do operador. Por meio de imagens intravasculares, é possível realizar um exame detalhado da lesão, bem como o comprimento e o diâmetro de referência precisos.

O acesso à lesão fica a critério do investigador. A pré-dilatação da lesão-alvo é obrigatória. Não é permitido o uso de litotripsia intravascular, balões revestidos com medicamento ou dispositivo de aterectomia rotacional/orbital. A pré-dilatação com balão não complacente com proporção balão-artéria de 1:1 é obrigatória. O balão deve expandir-se totalmente, sem "cintura" na expansão total. Balões não conformes são mais previsíveis e são recomendados. A estenose residual antes do implante do RMS deve ser ≤ 20%, confirmada por qualquer método e o fluxo TIMI deve ser III.

O comprimento da estrutura deve cobrir a lesão alvo desde o diâmetro normal do vaso de referência proximalmente até ao vaso normal distalmente para assegurar a cobertura total da lesão. O diâmetro do RMS deve ser escolhido da seguinte forma: 2,5 mm para 2,5-2,7 mm diâmetro de referência distal (DRD), 3,0 mm para 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm para 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm para 3,7-4,2 DRD. O comprimento deve ser escolhido com base no comprimento da lesão por angiografia ou IVUS, OCT. Apenas uma estrutura de investigação clínica deve ser utilizada por lesão. Após a implantação do andaime, uma angiografia deve ser realizada após injeção intracoronária de nitroglicerina ou dinitrato de isossorbida. A pós-dilatação com balão não complacente de até 0,5 mm maior que o tamanho nominal do andaime e em alta pressão (>16 atm) é obrigatória. O uso de balões cortantes/cortantes ou revestidos com medicamento após a implantação do RMS não é permitido. Após a pós-dilatação, todos os indivíduos serão submetidos à angiografia de rotina e possivelmente ao OCT/IVUS. A imagem intravascular pode avaliar expansão, aposição e qualquer possível complicação na borda ou na estrutura.

Lesão culpada Na SCASEST/SCA, a identificação da lesão culpada pode ser um desafio. Dados investigacionais com identificação por ressonância magnética cardíaca mostraram que em até 27% dos pacientes com SCASEST/SCA a revascularização foi realizada em lesões não culpadas. Além disso, a identificação eletrocardiográfica não é sensível nem específica e dados recentes demonstraram que em 14% dos pacientes estudados a angiografia convencional não conseguiu identificar a lesão culpada. Nesses casos ambíguos, a imagem intravascular com USIC ou OCT desempenha um papel crítico na caracterização e identificação da lesão culpada. No estudo RESORB-ACS, os operadores decidirão sobre a possível lesão culpada e essa decisão poderá ser auxiliada e orientada por imagens intravasculares, caso seja necessária.

Doença multiarterial A doença multiarterial não é critério de exclusão, exceto nos casos em que a CRM está programada. Os indivíduos inscritos podem ser submetidos a ICP com RMS apenas para a lesão culpada durante o procedimento índice. Entretanto, nos casos em que há doença multiarterial passível de ICP, os operadores podem proceder à revascularização completa com SF conservador ou Freesolve™ RMS.

Falência do tratamento e situação de resgate Para dissecções que ocorrem durante ou imediatamente após a implantação do RMS, pode ser utilizado um segundo RMS, não sobreposto ao inicial, mas implantado de ponta a ponta. Se for necessário implantar outro stent nas imediações de um RMS já implantado, apenas deverá ser utilizado um sistema de suporte coronário Freesolve™. O contato do Freesolve™ com um stent não revestido ou revestido com polímero por até 120 dias pode resultar na reabsorção acelerada do DREAMS 3G e em efeitos locais e a jusante indesejados. Após 120 dias qualquer outro tipo de stent poderá ser utilizado. Em caso de resgate, se não for possível usar um Freesolve™, recomenda-se que um DES Orsiro® com seu revestimento passivo proBIO® e revestimento ativo BIOlute® seja implantado diretamente adjacente ou minimamente sobreposto com base nas recomendações de consenso.

Medicação Todos os pacientes incluídos neste estudo devem poder receber TAPD de 12 meses com aspirina e clopidogrel ou ticagrelor ou prasugrel. O momento e a necessidade (caso o paciente já estivesse em tratamento antiplaquetário) ficarão a critério do médico assistente. Em todos os casos, a DAPT deve estar presente no momento da implantação com base nas doses das diretrizes da ESC para o tratamento da SCA. O uso de anticoagulação durante a ICP (heparina ou enoxaparina) em dose terapêutica para ICP será escolhido pelos operadores. Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, bem como os medicamentos vasomotores, serão deixados a critério do operador. Após a ICP, todos os pacientes devem receber TAPD por pelo menos 12 meses. Após 12 meses, a TAPD pode ser alterada para tratamento único com aspirina/clopidogrel/ticagrelor/prasugrel ou prolongada com base no equilíbrio do risco isquêmico/hemorrágico do paciente. Em relação aos pacientes que recebem anticoagulação oral (por exemplo, fibrilação atrial, prótese valvar, trombofilia), recomendamos que a TAPD seja mantida até o acompanhamento de 6 meses. Posteriormente, a TAPD pode ser reduzida para aspirina ou clopidogrel isolado combinado com anticoagulante oral pelo período restante de até 12 meses. Após 12 meses, a monoterapia com anticoagulante oral pode ser prescrita e continuada indefinidamente.