Scaffold in magnesio riassorbibili di terza generazione rispetto a stent in polimeri biodegradabili in NSTE/ACS

INTRODUZIONE E MOTIVAZIONE L'impalcatura dei vasi coronarici mantenendo le proprietà fisiologiche e reologiche è stata un'idea interessante che ha portato allo sviluppo degli scaffold bioriassorbibili (BRS). Il BRS studiato più approfonditamente, il BRS ABSORB™ a base di acido poli-L-lattide, ha evidenziato un aumento dei tassi di eventi avversi correlati al dispositivo negli studi randomizzati e controllati (RCT) ed è stato rimosso dal mercato nel 2017. ABSORB era un BRS a eluizione di everolimus, caratterizzato da forza radiale limitata, montanti più spessi e più larghi, profilo incrociato sfavorevole e riassorbimento imprevedibile.

Nel tentativo di superare questi ostacoli, sono stati sviluppati scaffold metallici riassorbibili, i cui principali rappresentanti sono gli scaffold riassorbibili in magnesio (RMS). Lo stent metallico assorbibile (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Svizzera). è stato il primo dispositivo testato nello studio PROGRESS-AMS che ha dimostrato la fattibilità ma la necessità di miglioramento. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Svizzera) è stata la prima generazione dell'RMS migliorato, progettato per migliorare la forza radiale e rivestito con una matrice polimerica di paclitaxel. È stato studiato nel BIOSOLVE-I e ha mostrato prestazioni migliorate rispetto all'AMS senza trombosi dello scaffold probabile o definita, tuttavia la perdita di lume tardivo (LLL) era relativamente elevata rispetto agli scaffold ABSORB e agli stent a eluizione di farmaci contemporanei (DES).

La seconda generazione è stata la DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Svizzera), che ha ottenuto il marchio CE nel 2016 e commercializzata come Magmaris™. È progettato con una struttura portante dell'impalcatura più flessibile e resistente mirata a una forza radiale migliorata con uno spessore del montante di 150x140μm. Il rivestimento farmaco-polimero è stato sostituito dalla matrice sirolimus BIOlute™ dell'Orsiro™ DES, per ridurre in modo più efficace la formazione neointimale. Inoltre, sono stati aggiunti marcatori radiopachi per una migliore visibilità ai raggi X. I risultati di Magmaris™ sono stati analizzati negli studi BIOSOLVE II, III, IV. In sintesi, BIOSOLVE II e III non hanno dimostrato alcuna trombosi dello scaffold con un LLL migliorato rispetto al suo precursore e BIOSOLVE IV ha mostrato bassi tassi di eventi in un ampio studio a braccio singolo.

Il concetto di proteggere la placca vulnerabile, erosa o rotta senza un'endoprotesi metallica permanente trova applicazione ideale nelle sindromi coronariche acute. Lesioni colpevoli presenti come placca rotta, erosione della placca o meno frequentemente come nodulo calcifico complicato da carico trombotico e l'impianto di un BRS possono adeguatamente rivascolarizzare il vaso, proteggere la lesione ed essere riassorbiti dopo la guarigione del vaso ripristinando le sue proprietà elastiche e idrauliche. Tuttavia, l’elevato stato trombotico di una sindrome coronarica acuta (ACS) impediva l’utilizzo della BRS in tali situazioni. L'RCT TROFI-II ha confrontato lo scaffold ABSORB con DES nell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) e i risultati a 6 mesi erano comparabili. Magmaris™ è stato testato in pazienti con STEMI nel MAGSTEMI RCT e ha mostrato una risposta vasodilatatoria significativamente più elevata a 1 anno rispetto a Orsiro™. Inoltre, Magmaris™ non ha sollevato problemi di trombosi, ma ha portato a tassi di rivascolarizzazione della lesione target (TLR) più elevati, sebbene non potenziato per tali endpoint. Lo studio BESTMAG era un piccolo studio di corrispondenza della propensione che forniva ipotesi che generavano risultati di tassi TLR numericamente più elevati con Magmaris™ rispetto al polimero biodegradabile (BP) o al polimero durevole (DP)-DES contemporaneo nelle presentazioni STEMI. Il registro BIOSOLVE IV (n = 206) è stato sottoposto a PCI a causa di infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE) e insufficienza del vaso target (TVL) calcolata al 6,1% in 12 mesi. Sono stati segnalati un decesso (0,5%) e 2 complicanze trombotiche (1%). Registri più piccoli che includevano pazienti NSTE/ACS trattati con Magmaris™ RMS hanno dimostrato zero decessi e trombosi dello scaffold, sebbene si tratti di ipotesi che generano risultati limitati dal piccolo campione.

Il primo studio sull’uomo BIOMAG-I ha studiato il Freesolve™ RMS di terza generazione. Le caratteristiche principali sono una lega di magnesio raffinata per migliorare le proprietà dell'impalcatura, una maggiore visibilità ai raggi X dei marcatori dell'impalcatura, una gamma di dimensioni più ampia, uno spessore del montante più sottile e un riassorbimento completo prevedibile in circa 12 mesi. I risultati a 1 anno di BIOMAG-I hanno mostrato un LLL inferiore (38% inferiore) rispetto a BIOSOLVE II, bassi tassi di fallimento della lesione target (TLF) e nessuna morte, infarto miocardico (MI) del vaso target o trombosi dello scaffold. Da notare che nessun montante era visibile nella tomografia a coerenza ottica (OCT) di 1 anno. Il 20,7% dei pazienti presentava lesioni da infarto miocardico NSTE e sono stati trattati di conseguenza.

Le attuali linee guida della Società Europea di Cardiologia raccomandano l'uso della BRS solo nel contesto di studi clinici. Tuttavia, sono disponibili più dati e dispositivi per ipotizzare che RMS possa fornire un’alternativa potenzialmente affidabile e sicura al DES. Questo studio esaminerà e valuterà ulteriormente la sicurezza e l'efficacia del sistema Freesolve™ RMS di terza generazione nei pazienti con NSTE/SCA.

PROCEDURE DI STUDIO Screening I pazienti che verranno sottoposti ad angiografia coronarica a causa di NSTE/SCA saranno sottoposti a screening per i criteri di ammissibilità dopo aver firmato il consenso informato. Verranno eseguiti dati demografici, anamnesi, esame clinico, elettrocardiogramma a 12 derivazioni e esami di laboratorio del sangue secondo la pratica locale. Per le donne in età fertile è necessario eseguire un test di gravidanza sul sangue.

Randomizzazione - arruolamento I pazienti selezionati e che soddisfano i criteri di ammissibilità verranno arruolati dopo aver firmato il modulo di consenso informato secondo gli algoritmi di iscrizione e follow-up RESORB-ACS (Figura 1). Verranno assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 a ricevere il Freesolve™ RMS o il BP DES Orsiro® per il PCI del vaso colpevole indice NSTE/ACS. La popolazione Intention to Treat (ITT) e Per Protocol (PP) si baserà solo sui soggetti arruolati.

Indice PCI Tutti i pazienti arruolati saranno sottoposti a PCI della lesione colpevole secondo la pratica locale. Le istruzioni per l'uso (IFU) verranno seguite per ogni impianto di scaffold. Nel braccio BP DES, verrà seguita la procedura DES PCI standard prevista dalla pratica locale.

Assistenza post-procedurale I pazienti arruolati che sono stati sottoposti a PCI riceveranno assistenza NSTE/ACS standard e post-PCI in ciascun centro. Si consiglia un doppio trattamento antiaggregante per almeno 12 mesi.

Follow-up Il follow-up verrà eseguito a 1, 6, 12 mesi e annualmente fino al follow-up di 36 mesi. (finestra di visita ± 10 giorni). Nel caso in cui non vi siano eventi avversi o reclami da parte del paziente che richiedano un esame fisico, le visite di follow-up possono essere condotte telefonicamente o tramite videochiamata con gli investigatori.

Il fallimento dello screening di uscita dallo studio, il ritiro del consenso informato, la perdita del follow-up e il PCI senza impianto di scaffold comporteranno l'interruzione anticipata.

Completamento dello studio Il soggetto che completa tutte le procedure di studio e i follow-up richiesti dal protocollo completerà la sperimentazione.

Esami L'esame clinico, compreso lo stato di angina o l'ischemia miocardica, l'elettrocardiogramma a 12 derivazioni e gli esami di laboratorio del sangue secondo la pratica locale, inclusi saranno eseguiti allo screening e durante il ricovero post-PCI. I follow-up saranno guidati clinicamente con un'anamnesi approfondita focalizzata principalmente su eventuali possibili sintomi di ischemia miocardica. Sulla base del sospetto clinico degli sperimentatori e dei medici curanti, è possibile eseguire ulteriori esami per indagare sull'esistenza di eventi/endpoint avversi.

DETTAGLI DELLA PROCEDURA Il dispositivo Lo scaffold Freesolve™ è uno scaffold in lega di magnesio completamente riassorbibile sviluppato da BIOTRONIC e rappresenta la 3a generazione di RMS (DREAMS 3G). È indicato per migliorare il diametro luminale nel trattamento delle lesioni coronariche de novo mediante PCI.

Freesolve™ è un sistema di impalcatura costituito da un'impalcatura bioriassorbibile espandibile con palloncino premontata sul palloncino di un catetere PTCA a scambio rapido. La struttura portante dello scaffold è realizzata in magnesio bioassorbibile e contiene due marcatori radiografici permanenti realizzati in tantalio rispettivamente sull'estremità distale e prossimale dello scaffold. La superficie della struttura portante dello scaffold è completamente rivestita con PLLA (acido poli-L-lattidico) bioriassorbibile che incorpora Sirolimus. Il carico di Sirolimus è di 1,4 ± 0,3 μg per mm2 di superficie dello scaffold. Il sistema di ponteggio DREAMS 3G è confezionato in un dispenser. Il dispenser è inserito in una busta in Tyvek di alluminio. Il dispositivo viene sterilizzato mediante sterilizzazione con ossido di etilene. Indagini in vivo utilizzando un modello suino mostrano che DREAMS 3G fornisce supporto vascolare per circa 3-6 mesi e rilascia circa il 70% di Sirolimus dal trasportatore PLLA durante un periodo di 3 mesi dopo l'impianto. Il rivestimento del farmaco si basa sulla piattaforma BIOlute®.

Formazione Gli operatori e le squadre operative che parteciperanno a questo protocollo e impiantano l'RMS devono essere formati sul documento di consenso di Fajadet et al. e seguire i principi "4P".

Impianto del dispositivo - procedura RMS Freesolve™ è disponibile nei diametri di 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm e 4 mm e nelle lunghezze di 13 mm, 22 mm per tutti i diametri e nella lunghezza di 26 mm/30 mm per i diametri di 3 mm, 3,5 mm e 4 mm. Può essere espansore dopo la post-dilatazione fino a 0,6 mm di diametro. La pressione nominale per il gonfiaggio dell'impianto è di 10 atm e la pressione di scoppio nominale è di 16 atm. Viene erogato attraverso un catetere guida da 6Fr e su fili per angioplastica da 0,014 pollici.

Dopo l'iniezione intracoronarica di nitroglicerina o isosorbide dinitrato, deve essere eseguita un'angiografia basale del vaso target in almeno 2 proiezioni ortogonali, presentando la lesione target priva di scorcio o sovrapposizione dei vasi. Oltre alla routine clinica, la documentazione OCT e ecografia intravascolare (IVUS) può essere eseguita prima della PCI a discrezione dell'operatore. Mediante l'imaging intravascolare è possibile eseguire un esame dettagliato della lesione nonché la lunghezza e il diametro di riferimento accurati.

L'accesso alla lesione è a discrezione dello sperimentatore. La pre-dilatazione della lesione target è obbligatoria. Non è consentito l’uso di litotrissia intravascolare, palloncini rivestiti con farmaci o dispositivi per aterectomia rotazionale/orbitaria. È obbligatoria la pre-dilatazione con un palloncino non conforme con un rapporto palloncino-arteria 1:1. Il palloncino dovrebbe espandersi completamente senza "vita" alla massima espansione. I palloncini non conformi sono più prevedibili e sono consigliati. La stenosi residua prima dell'impianto RMS deve essere ≤ 20%, confermata con qualsiasi metodo e il flusso TIMI deve essere III.

La lunghezza dello scaffold deve coprire la lesione target dal diametro normale del vaso di riferimento prossimalmente al vaso normale distalmente per garantire la copertura completa della lesione. Il diametro dell'RMS deve essere scelto come segue: 2,5 mm per 2,5-2,7 mm diametro di riferimento distale (DRD), 3,0 mm per 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm per 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm per 3,7-4,2 DRD. La lunghezza deve essere scelta in base alla lunghezza della lesione mediante angiografia o IVUS, OCT. Dovrebbe essere utilizzato un solo scaffold di indagine clinica per lesione. Dopo l'impianto dello scaffold è necessario eseguire un'angiografia dopo l'iniezione intracoronarica di nitroglicerina o isosorbide dinitrato. È obbligatoria la post-dilatazione con un palloncino non conforme fino a 0,5 mm più grande della dimensione nominale dello scaffold e ad alta pressione (>16 atm). Non è consentito l'uso di palloncini tagliati/incisi o ricoperti di farmaco dopo l'impianto di RMS. Dopo la post-dilatazione, tutti i soggetti verranno sottoposti all'angiografia di routine ed eventualmente all'OCT/IVUS. L'imaging intravascolare può valutare l'espansione, l'apposizione e qualsiasi possibile complicanza sui bordi o sullo scaffold.

Lesione colpevole Nelle NSTE/SCA l'identificazione della lesione colpevole potrebbe essere difficile. I dati sperimentali con l'identificazione della risonanza magnetica cardiaca hanno mostrato che fino al 27% dei pazienti con NSTE/SCA la rivascolarizzazione è stata eseguita in lesioni non colpevoli. Inoltre, l'identificazione elettrocardiografica non è né sensibile né specifica e dati recenti hanno dimostrato che nel 14% dei pazienti studiati, l'angiografia convenzionale non è riuscita a identificare la lesione colpevole. In questi casi ambigui, l’imaging intravascolare con IVUS o OCT gioca un ruolo fondamentale nella caratterizzazione e identificazione della lesione colpevole. Nello studio RESORB-ACS, gli operatori decideranno circa la possibile lesione colpevole e tale decisione potrà essere assistita e guidata dall'imaging intravascolare nel caso in cui sia necessario.

Malattia multivasale La malattia multivasale non è un criterio di esclusione tranne nei casi in cui è programmato il CABG. I soggetti arruolati possono essere sottoposti a PCI con RMS solo per la lesione colpevole durante la procedura di indice. Tuttavia, nei casi in cui è presente una malattia multivasale suscettibile di PCI, gli operatori possono procedere alla rivascolarizzazione completa con DES conservativi o Freesolve™ RMS.

Fallimento del trattamento e situazione di salvataggio Per le dissezioni che si verificano durante o immediatamente dopo l'impianto di un RMS, è possibile utilizzare un secondo RMS, non sovrapposto a quello iniziale ma impiantato end-to-end. Se è necessario impiantare un altro stent nelle immediate vicinanze di un RMS già impiantato, è necessario utilizzare solo un sistema di scaffold coronarico Freesolve™. Il contatto di Freesolve™ con uno stent non rivestito o rivestito con polimero fino a 120 giorni può provocare un riassorbimento accelerato di DREAMS 3G ed effetti locali e a valle indesiderati. Dopo 120 giorni è possibile utilizzare qualsiasi altro tipo di stent. In caso di salvataggio, se non è possibile utilizzare un Freesolve™, si consiglia di impiantare un Orsiro® DES con il suo rivestimento passivo proBIO® e il rivestimento attivo BIOlute® direttamente adiacente o minimamente sovrapposto in base alle raccomandazioni consensuali.

Farmaci Ogni paziente incluso in questo studio deve essere in grado di ricevere DAPT per 12 mesi con aspirina e clopidogrel o ticagrelor o prasugrel. I tempi e la necessità (nel caso in cui il paziente fosse già in terapia antipiastrinica) saranno a discrezione del medico curante. In tutti i casi la DAPT deve essere presente al momento dell'impianto in base alle dosi delle linee guida ESC per la gestione dell'ACS. L'utilizzo dell'anticoagulante durante PCI (eparina o enoxaparina) a dosaggio terapeutico per PCI sarà scelto dagli operatori. Gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa così come i farmaci vasomotori saranno lasciati a discrezione degli operatori. Dopo il PCI, tutti i pazienti devono ricevere DAPT per almeno 12 mesi. Dopo 12 mesi, la DAPT può essere modificata in trattamento singolo con aspirina/clopidogrel/ticagrelor/prasugrel o prolungata in base al rapporto rischio ischemico/emorragico del paziente. Per quanto riguarda i pazienti che ricevono anticoagulanti orali (ad es. fibrillazione atriale, protesi valvolare, trombofilia) si consiglia di mantenere la DAPT fino al follow-up di 6 mesi. Successivamente la DAPT può essere ridotta all'aspirina o al clopidogrel da soli in combinazione con anticoagulante orale per il restante periodo di tempo fino a 12 mesi. Dopo 12 mesi può essere prescritta la monoterapia con anticoagulante orale da proseguire indefinitamente.