Resorbeerbare magnesiumsteigers van de derde generatie versus biologisch afbreekbare polymeerstents in NSTE/ACS

INLEIDING EN RATIONALE Het inrichten van de coronaire vaten met behoud van de fysiologische en reologische eigenschappen was een aantrekkelijk idee dat resulteerde in de ontwikkeling van de bioresorbeerbare scaffolds (BRS). De meest grondig bestudeerde BRS – het op poly-L-lactidezuur gebaseerde BRS ABSORB™ – vertoonde verhoogde aantallen apparaatgerelateerde bijwerkingen in de gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT) en werd in 2017 van de markt gehaald. ABSORB was een everolimus-eluerende BRS, gekenmerkt door beperkte radiale kracht, dikkere en bredere stutten, ongunstig kruisprofiel en onvoorspelbare resorptie.

In een poging om deze obstakels te overwinnen werden metalen resorbeerbare scaffolds ontwikkeld - waarvan de belangrijkste vertegenwoordiger de resorbeerbare magnesiumsteigers (RMS) waren. De absorbeerbare metalen stent (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Zwitserland). was het eerste apparaat dat werd getest in de PROGRESS-AMS-studie en dat de haalbaarheid maar de noodzaak voor verbetering aantoonde. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Zwitserland) was de eerste generatie van de verbeterde RMS, ontworpen om de radiale kracht te verbeteren en gecoat met een paclitaxel-polymeermatrix. Het werd bestudeerd in de BIOSOLVE-I en vertoonde verbeterde prestaties vergeleken met de AMS zonder waarschijnlijke of definitieve scaffold-trombose, hoewel het late lumenverlies (LLL) relatief hoog was in vergelijking met ABSORB-scaffolds en hedendaagse medicijn-eluerende stents (DES).

De tweede generatie was de DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Zwitserland), die in 2016 de CE-markering kreeg en op de markt werd gebracht als Magmaris™. Het is ontworpen met een flexibelere en sterkere steigerruggengraat gericht op verbeterde radiale kracht met een stutdikte van 150 x 140 μm. De medicijn-polymeercoating werd vervangen door de sirolimus BIOlute™-matrix van de Orsiro™ DES, om de vorming van neointima effectiever te verminderen. Ook zijn er radiopake markeringen toegevoegd voor een betere zichtbaarheid op röntgenfoto's. De uitkomsten van Magmaris™ zijn onderzocht in de BIOSOLVE II, III, IV-onderzoeken. Samenvattend toonden BIOSOLVE II en III geen scaffold-trombose aan met verbeterde LLL verbeterd ten opzichte van zijn voorloper, en BIOSOLVE IV vertoonde lage incidentiepercentages in een groot onderzoek met één arm.

Het concept van het beschermen van de kwetsbare, geërodeerde of gescheurde plaque zonder een permanente metalen endoprothese vindt ideale toepassing bij acute coronaire syndromen. De boosdoenerlaesies die zich voordoen als een gescheurde plaque, plaque-erosie of, minder vaak, als een verkalkte knobbel gecompliceerd door trombotische last en implantatie van een BRS, kunnen het vat adequaat revasculariseren, de laesie beschermen en worden geresorbeerd na genezing van het vat, waardoor de elastische en hydraulische eigenschappen ervan worden hersteld. De hoge trombotische status van een acuut coronair syndroom (ACS) verhinderde echter dat BRS in dergelijke situaties werd gebruikt. De TROFI-II RCT vergeleek de ABSORB-scaffold met DES bij myocardinfarct met ST-segment-elevatie (STEMI) en de resultaten na 6 maanden waren vergelijkbaar. De Magmaris™ werd getest bij STEMI-patiënten in de MAGSTEMI RCT en vertoonde na 1 jaar een significant hogere vaatverwijdende respons vergeleken met Orsiro™. Bovendien gaf Magmaris™ geen aanleiding tot zorgen over trombotische problemen, maar resulteerde het wel in een hoger percentage revascularisatie van doellaesies (TLR), hoewel het niet geschikt was voor deze eindpunten. De BESTMAG-studie was een kleine propensity-matchingstudie die hypothesegenererende resultaten opleverde van numeriek hogere TLR-percentages met Magmaris™ in vergelijking met hedendaags biologisch afbreekbaar polymeer (BP) of duurzaam polymeer (DP)-DES in STEMI-presentaties. Het BIOSOLVE IV-register (n=206) onderging PCI vanwege een myocardinfarct zonder ST-segment-elevatie (NSTE), en doelbloedvatfalen (TVL) werd berekend op 6,1% in 12 maanden. Er werden één overlijden (0,5%) en twee trombotische complicaties gemeld (1%). Kleinere registers waarin NSTE/ACS-patiënten opgenomen waren die met Magmaris™ RMS behandeld werden, toonden nul sterfgevallen en scaffold-trombose aan, ook al zijn dit hypothesegenererende resultaten die beperkt zijn door de kleine steekproef.

De BIOMAG-I first-in-human studie onderzocht de derde generatie Freesolve™ RMS. De belangrijkste kenmerken zijn een verfijnde magnesiumlegering om de eigenschappen van steigers te verbeteren, verhoogde röntgenzichtbaarheid van steigermarkeringen, groter maatbereik, dunnere stutdikte en voorspelbare volledige resorptie in ongeveer 12 maanden. De 1-jaarsresultaten van de BIOMAG-I lieten een lagere LLL (38% lager) zien dan de BIOSOLVE II, lage percentages van falen van doellaesies (TLF) en geen sterfte, myocardinfarct (MI) van het doelvat of scaffold-trombose. Merk op dat er geen stutten zichtbaar waren in de 1-jarige optische coherentietomografie (OCT). 20,7% van de patiënten vertoonde NSTE-myocardinfarctlaesies en werd dienovereenkomstig behandeld.

De huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology bevelen het gebruik van de BRS alleen aan in de context van klinische onderzoeken. Er zijn echter meer gegevens en apparaten beschikbaar om te veronderstellen dat RMS een potentieel betrouwbaar en veilig alternatief voor DES kan bieden. Deze proef zal de veiligheid en werkzaamheid van de derde generatie Freesolve™ RMS bij NSTE/ACS-patiënten verder onderzoeken en evalueren.

ONDERZOEKSPROCEDURES Screening Patiënten die coronaire angiografie zullen ondergaan vanwege NSTE/ACS zullen worden gescreend op geschiktheidscriteria na ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Er zullen demografische gegevens, medische geschiedenis, klinisch onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram en volgens de lokale praktijk bloedlaboratoriumtests worden uitgevoerd. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een bloedzwangerschapstest worden uitgevoerd.

Randomisatie - inschrijving Patiënten die zijn gescreend en voldoen aan de geschiktheidscriteria, worden ingeschreven na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier volgens de RESORB-ACS-inschrijvings- en follow-up-algoritmen (Figuur 1). Ze worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om de Freesolve™ RMS of de BP DES Orsiro® te ontvangen voor de PCI van het index NSTE/ACS boosdoenerschip. De Intention to Treat (ITT) en de Per Protocol (PP) populatie zullen alleen gebaseerd zijn op ingeschreven proefpersonen.

Index PCI Alle geïncludeerde patiënten zullen een PCI van de daderlaesie ondergaan volgens de lokale praktijk. Bij elke steigerimplantatie wordt de gebruiksaanwijzing (IFU) gevolgd. In de BP DES-tak wordt de standaard DES PCI-procedure per lokale praktijk gevolgd.

Zorg na de procedure Patiënten die een PCI hebben ondergaan, krijgen in elk centrum standaard NSTE/ACS- en post-PCI-zorg. Een dubbele behandeling tegen bloedplaatjes wordt aanbevolen gedurende minimaal 12 maanden.

Follow-up Follow-up vindt plaats na 1, 6, 12 maanden en jaarlijks tot maximaal 36 maanden. (bezoekvenster ± 10 dagen). Als er bij de patiënt geen bijwerking of klacht is die lichamelijk onderzoek vereist, kunnen de vervolgbezoeken plaatsvinden via telefoon of videogesprek met de onderzoekers.

Het verlaten van het onderzoek Schermmislukking, intrekking van de geïnformeerde toestemming, verloren voor follow-up en PCI zonder scaffold-implantatie zullen resulteren in vroegtijdige beëindiging.

Voltooiing van het onderzoek De proefpersoon die alle volgens het protocol vereiste onderzoeksprocedures en follow-ups voltooit, voltooit het onderzoek.

Onderzoeken Klinisch onderzoek inclusief anginastatus of myocardiale ischemie, 12-afleidingen elektrocardiogram en volgens de lokale praktijk bloedlaboratoriumtests zullen worden uitgevoerd tijdens screening en tijdens ziekenhuisopname na PCI. Follow-ups zullen klinisch worden aangestuurd met een grondige anamnese, voornamelijk gericht op eventuele symptomen van myocardischemie. Op basis van het klinische vermoeden van de onderzoekers en behandelende artsen kan er meer onderzoek worden gedaan om het bestaan ​​van bijwerkingen/eindpunten te onderzoeken.

PROCEDURELE DETAILS Het apparaat De Freesolve™-steiger is een volledig resorbeerbare steiger van magnesiumlegering, ontwikkeld door BIOTRONIC en vertegenwoordigt de 3e generatie RMS (DREAMS 3G). Het is geïndiceerd voor het verbeteren van de luminale diameter voor de behandeling van de novo coronaire laesies door middel van PCI.

Freesolve™ is een scaffoldsysteem dat bestaat uit een met een ballon uitzetbare, bioabsorbeerbare scaffold die vooraf is gemonteerd op de ballon van een snelwisselbare PTCA-katheter. De ruggengraat van de steiger is gemaakt van biologisch absorbeerbaar magnesium en bevat twee permanente röntgenmarkeringen gemaakt van tantaal op respectievelijk het distale en proximale uiteinde van de steiger. Het oppervlak van de skeletruggengraat is volledig bedekt met bioresorbeerbaar PLLA (Poly-L-Lactidic Acid), waarin Sirolimus is verwerkt. De sirolimusbelasting bedraagt ​​1,4 ± 0,3 μg per mm2 steigeroppervlak. Het DREAMS 3G steigersysteem is verpakt in een dispenser. De dispenser wordt in een aluminium Tyvek-zakje geplaatst. Het apparaat wordt gesteriliseerd met behulp van ethyleenoxidesterilisatie. Uit in vivo onderzoek met een varkensmodel blijkt dat DREAMS 3G de bloedvaten ongeveer 3-6 maanden ondersteunt en ongeveer 70% sirolimus vrijgeeft uit de PLLA-drager gedurende een periode van 3 maanden na implantatie. De medicijncoating is gebaseerd op het BIOLute®-platform.

Training De operators en de operatieteams die aan dit protocol gaan deelnemen en de RMS gaan implanteren, moeten worden getraind op basis van het consensusdocument van Fajadet et al. en volg de "4P"-principes.

Implantatie van het apparaat - procedure De RMS Freesolve™ is verkrijgbaar in diameters van 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm en 4 mm en in lengtes van 13 mm, 22 mm voor alle diameters en 26 mm/30 mm lengte voor de diameters van 3 mm, 3,5 mm en 4 mm. Het kan een expander zijn na post-dilatatie tot een diameter van 0,6 mm. De nominale druk voor implantatie-opblazen is 10 atm en de nominale barstdruk 16 atm. Het wordt toegediend via een 6Fr geleidekatheter en via angioplastiekdraden van 0,014 inch.

Na intracoronaire injectie van nitroglycerine of isosorbidedinitraat moet een basislijnangiografie van het doelvat worden uitgevoerd in ten minste 2 orthogonale weergaven, waarbij de doellaesie vrij is van verkorting of overlap van bloedvaten. Als aanvulling op de klinische routine kan, naar goeddunken van de operator, OCT- en intravasculaire echografie (IVUS)-documentatie vóór PCI worden uitgevoerd. Door middel van intravasculaire beeldvorming kan gedetailleerd onderzoek van de laesie en nauwkeurige lengte- en referentiediameter worden uitgevoerd.

De toegang tot de laesie is afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker. Pre-dilatatie van de doellaesie is verplicht. Het gebruik van intravasculaire lithotripsie, met medicijnen omhulde ballonnen of een rotatie-/orbitaal atherectomieapparaat is niet toegestaan. Pre-dilatatie met een niet-compliante ballon met een ballon-arterieverhouding van 1:1 is verplicht. De ballon moet volledig uitzetten zonder "taille" bij volledige uitzetting. Niet-conforme ballonnen zijn voorspelbaarder en worden aanbevolen. De resterende stenose vóór de RMS-implantatie moet ≤ 20% zijn, bevestigd door welke methode dan ook, en de TIMI-stroom moet III zijn.

De steigerlengte moet de doellaesie bedekken vanaf de normale referentievatdiameter proximaal tot het normale vat distaal om volledige dekking van de laesie te garanderen. De diameter van de RMS moet als volgt worden gekozen: 2,5 mm voor 2,5-2,7 mm distale referentiediameter (DRD), 3,0 mm voor 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm voor 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm voor 3,7-4,2 DRD. De lengte moet worden gekozen op basis van de lengte van de laesie via angiografie of IVUS, OCT. Er mag slechts één scaffold voor klinisch onderzoek per laesie worden gebruikt. Na implantatie van de steiger moet een angiografie worden uitgevoerd na intracoronaire injectie van nitroglycerine of isosorbidedinitraat. Postdilatatie met een niet-compliante ballon die maximaal 0,5 mm groter is dan de nominale steigergrootte en bij hoge druk (>16 atm) is verplicht. Het gebruik van snij-/scoring- of met medicijnen gecoate ballonnen na RMS-implantatie is niet toegestaan. Na post-dilatatie zullen alle proefpersonen de routine-angiografie en mogelijk OCT/IVUS ondergaan. Intravasculaire beeldvorming kan expansie, appositie en elke mogelijke complicatie aan de rand of in de scaffold evalueren.

Oorzaaklaesie Bij NSTE/ACS kan de identificatie van de daderlaesie een uitdaging zijn. Onderzoeksgegevens met cardiale magnetische resonantie beeldvorming hebben aangetoond dat bij maximaal 27% van de NSTE/ACS-patiënten revascularisatie is uitgevoerd in niet-schuldige laesies. Bovendien is elektrocardiografische identificatie noch gevoelig, noch specifiek. Uit recente gegevens blijkt dat bij 14% van de onderzochte patiënten conventionele angiografie er niet in slaagde de oorzaak van de laesie te identificeren. In deze dubbelzinnige gevallen speelt intravasculaire beeldvorming met IVUS of OCT een cruciale rol bij de karakterisering en identificatie van de laesie die de oorzaak is. In de RESORB-ACS-studie zullen operators beslissen over de mogelijke laesie. Deze beslissing kan indien nodig worden ondersteund en begeleid door intravasculaire beeldvorming.

Meervatsziekte Meervatsziekte is geen uitsluitingscriterium, behalve in de gevallen waarin CABG is geprogrammeerd. Ingeschreven proefpersonen mogen tijdens de indexprocedure alleen PCI met RMS ondergaan voor de laesie die de oorzaak is. Als er echter sprake is van een ziekte van meerdere vaten die vatbaar is voor PCI, kunnen operators overgaan tot volledige revascularisatie met conservatieve DES of Freesolve™ RMS.

Mislukking van de behandeling en reddingssituatie Voor dissecties die plaatsvinden tijdens of onmiddellijk na implantatie van RMS, kan een tweede RMS worden gebruikt, die niet overlapt met de eerste, maar end-to-end wordt geïmplanteerd. Als er een andere stent moet worden geïmplanteerd in de onmiddellijke nabijheid van een reeds geïmplanteerd RMS, mag uitsluitend een Freesolve™ coronair scaffoldsysteem worden gebruikt. Contact van de Freesolve™ met een ongecoate of met polymeer gecoate stent gedurende maximaal 120 dagen kan resulteren in versnelde resorptie van de DREAMS 3G en ongewenste lokale en stroomafwaartse effecten. Na 120 dagen kan elk ander stenttype worden gebruikt. In het geval van een reddingsoperatie, als het niet mogelijk is een Freesolve™ te gebruiken, wordt aanbevolen om een ​​Orsiro® DES met zijn proBIO® passieve coating en BIOlute® actieve coating direct naast elkaar of minimaal overlappend te implanteren, op basis van de consensusaanbevelingen.

Medicatie Elke patiënt die aan dit onderzoek deelneemt, moet DAPT gedurende 12 maanden kunnen krijgen met aspirine en clopidogrel of ticagrelor of prasugrel. Het tijdstip en de noodzaak (in het geval dat de patiënt al een bloedplaatjesaggregatieremmer onderging) zal ter beoordeling van de behandelend arts zijn. In alle gevallen moet DAPT aanwezig zijn op het moment van de implantatie, gebaseerd op de ESC-richtlijnen voor doseringen voor de behandeling van ACS. Het gebruik van antistollingsmiddelen tijdens PCI (heparine of enoxaparine) in een therapeutische dosis voor PCI zal door de operators worden gekozen. IIb/IIIa-glycoproteïneremmers en vasomotorische medicatie worden overgelaten aan het oordeel van de operator. Na de PCI moeten alle patiënten minimaal 12 maanden DAPT krijgen. Na 12 maanden kan DAPT worden gewijzigd in een enkelvoudige behandeling met aspirine/clopidogrel/ticagrelor/prasugrel of worden verlengd op basis van de balans van het ischemische/hemorragische risico van de patiënt. Voor patiënten die orale antistollingsmiddelen krijgen (bijv. atriumfibrilleren, klepprothese, trombofilie) raden wij aan dat DAPT gehandhaafd blijft tot een follow-up van zes maanden. Daarna kan DAPT worden teruggebracht tot aspirine of clopidogrel alleen, gecombineerd met orale anticoagulantia, gedurende de resterende periode tot 12 maanden. Na 12 maanden kan monotherapie met orale anticoagulantia worden voorgeschreven en voor onbepaalde tijd worden voortgezet.