3. sukupolven resorboituvat magnesiumtelineet vs. biohajoavat polymeeristentit NSTE/ACS:ssä

JOHDANTO JA PERUSTELUT Sepelvaltimoiden rakennustelineet säilyttäen samalla fysiologiset ja reologiset ominaisuudet oli houkutteleva idea, joka johti bioresorboituvien telineiden (BRS) kehittämiseen. Kaikkein perusteellisemmin tutkittu BRS - poly-L-laktidihappopohjainen BRS ABSORB™ - osoitti laitteeseen liittyvien haittatapahtumien lisääntyneen satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (RCT), ja se poistettiin markkinoilta vuonna 2017. ABSORB oli everolimuusia eluoiva BRS, jolle on ominaista rajoitettu säteittäinen voima, paksummat ja leveämmät tuet, epäsuotuisa risteysprofiili ja arvaamaton resorptio.

Näiden esteiden voittamiseksi kehitettiin metalliset resorboituvat telineet, joiden pääedustaja olivat resorboituvat magnesiumtelineet (RMS). Absorboituva metallistentti (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Sveitsi). oli ensimmäinen PROGRESS-AMS-kokeessa testattu laite, joka osoitti toteutettavuutta, mutta parannustarvetta. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Sveitsi) oli parannetun RMS:n ensimmäinen sukupolvi, joka on suunniteltu parantamaan radiaalista voimaa ja päällystetty paklitakseli-polymeerimatriisilla. Sitä tutkittiin BIOSOLVE-I:ssä, ja se osoitti parempaa suorituskykyä verrattuna AMS:ään ilman todennäköistä tai tarkkaa telineen tromboosia, mutta myöhäinen luumenin menetys (LLL) oli suhteellisen korkea verrattuna ABSORB-telineisiin ja nykyaikaisiin lääkeeluointistentteihin (DES).

Toinen sukupolvi oli DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Sveitsi), joka sai CE-merkin vuonna 2016 ja sitä markkinoitiin nimellä Magmaris™. Se on suunniteltu joustavammalla ja vahvemmalla telineen selkärangan kohdistuksella parannetulla säteittäisvoimalla 150x140 μm:n tuen paksuudella. Lääke-polymeeripinnoite korvattiin Orsiro™ DES:n sirolimus BIOlute™ -matriisilla neointimaalisen muodostumisen vähentämiseksi tehokkaammin. Myös röntgensäteitä läpäiseviä markkereita lisättiin parantamaan röntgennäkyvyyttä. Magmaris™:n tuloksia on tutkittu BIOSOLVE II, III, IV -kokeissa. Yhteenvetona voidaan todeta, että BIOSOLVE II:ssa ja III:ssa ei havaittu telinetromboosia, kun LLL oli parantunut edeltäjäänsä verrattuna, ja BIOSOLVE IV:n tapahtumien määrä oli alhainen laajassa yksihaaraisessa tutkimuksessa.

Haavoittuvan, kuluneen tai repeytyneen plakin suojaaminen ilman pysyvää metallista endoproteesia on ihanteellinen sovellus akuuteissa sepelvaltimotautioireissa. Syyllinen leesiot, jotka esiintyvät repeytyneenä plakkina, plakin eroosiona tai harvemmin kalkkikyhmynä, joka on monimutkaistava tromboottisen kuormituksen ja BRS:n istuttamisen vuoksi, voivat revaskularisoida suonen riittävästi, suojata vauriota ja resorboitua verisuonen parantumisen jälkeen palauttaen sen elastiset ja hydrauliset ominaisuudet. Kuitenkin akuutin sepelvaltimoiden oireyhtymän (ACS) korkea tromboottinen tila esti BRS:n käytön tällaisissa tilanteissa. TROFI-II RCT vertasi ABSORB-telinettä DES:iin ST-segmentin elevaatiosta johtuvassa sydäninfarktissa (STEMI) ja 6 kuukauden tulokset olivat vertailukelpoisia. Magmaris™ testattiin STEMI-potilailla MAGSTEMI RCT:ssä, ja se osoitti merkittävästi korkeampaa verisuonia laajentavaa vastetta yhden vuoden kohdalla verrattuna Orsiro™:iin. Lisäksi Magmaris™ ei aiheuttanut tromboottisia huolenaiheita, mutta johti korkeampiin leesion revaskularisaatioiden (TLR) osuuksiin, vaikka se ei vaikuttanut näihin päätepisteisiin. BESTMAG-koe oli pieni taipumussovitustutkimus, joka tarjosi hypoteesia, joka tuottaa numeerisesti korkeampia TLR-nopeuksia Magmaris™-tekniikalla verrattuna nykyaikaiseen biohajoavaan polymeeriin (BP) tai kestävään polymeeriin (DP)-DES STEMI-esityksiin. BIOSOLVE IV -rekisterissä (n = 206) tehtiin PCI ei-ST-segmentin kohoaman (NSTE) sydäninfarktin vuoksi, ja kohdesuonen vajaatoiminnan (TVL) laskettiin olevan 6,1 % 12 kuukaudessa. Yksi kuolemantapaus (0,5 %) ja kaksi tromboottista komplikaatiota raportoitiin (1 %). Pienemmät rekisterit, joihin sisältyivät Magmaris™ RMS:llä hoidettuja NSTE/ACS-potilaita, osoittivat nolla kuolemantapausta ja rakennustelineiden tromboosia, vaikkakin nämä ovat hypoteesia tuottavia tuloksia, joita pieni otos rajoitti.

BIOMAG-I:n ensimmäinen ihmistutkimus tutki kolmannen sukupolven Freesolve™ RMS:ää. Tärkeimmät ominaisuudet ovat jalostettu magnesiumseos, joka parantaa telineominaisuuksia, parantunut telineiden merkkiaineiden röntgennäkyvyys, suurempi kokoalue, ohuempi tuen paksuus ja ennustettava täysi resorptio noin 12 kuukaudessa. BIOMAG-I:n yhden vuoden tulokset osoittivat alhaisemman LLL:n (38 % alhaisempi) kuin BIOSOLVE II:n, alhaisen kohdevaurion epäonnistumisen (TLF) ja ei kuolemaa, kohdesuoneen sydäninfarktia (MI) tai rakennustelineen tromboosia. Huomionarvoista, että 1 vuoden optisessa koherenssitomografiassa (OCT) ei ole näkyvissä tukia. 20,7 %:lla potilaista oli NSTE-sydäninfarktileesioita, ja heitä hoidettiin vastaavasti.

Euroopan kardiologien yhdistyksen nykyiset ohjeet suosittelevat BRS:n käyttöä vain kliinisten tutkimusten yhteydessä. Saatavilla on kuitenkin enemmän tietoa ja laitteita, joiden perusteella voidaan olettaa, että RMS voi tarjota potentiaalisesti luotettavan ja turvallisen vaihtoehdon DES:lle. Tässä tutkimuksessa tutkitaan ja arvioidaan edelleen 3. sukupolven Freesolve™ RMS:n turvallisuutta ja tehoa NSTE/ACS-potilailla.

TUTKIMUSMENETTELYT Seulonta Potilaat, joille tehdään sepelvaltimon angiografia NSTE:n/ACS:n vuoksi, seulotaan kelpoisuuskriteerien suhteen sen jälkeen, kun he ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen. Väestötiedot, sairaushistoria, kliininen tutkimus, 12-kytkentäinen EKG ja paikallisen käytännön mukaan tehdään verilaboratoriokokeet. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä verikoe.

Satunnaistaminen – ilmoittautuminen Seulotut ja kelpoisuusvaatimukset täyttävät potilaat rekisteröidään RESORB-ACS:n ilmoittautumis- ja seurantaalgoritmien mukaisesti allekirjoitettuaan tietoisen suostumuslomakkeen (kuva 1). Ne jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 vastaanottamaan joko Freesolve™ RMS tai BP DES Orsiro® NSTE/ACS-syyllisaluksen PCI:lle. Hoitoaiko (ITT) ja protokollakohtainen (PP) -populaatio perustuvat vain ilmoittautuneisiin koehenkilöihin.

Indeksi PCI Kaikille tutkimukseen osallistuneille potilaille tehdään syyllisen leesion PCI paikallisen käytännön mukaisesti. Käyttöohjetta (IFU) noudatetaan jokaisen teline-istutuksen yhteydessä. BP DES -haarassa noudatetaan tavallista DES PCI -menettelyä paikallisen käytännön mukaan.

Toimenpiteiden jälkeinen hoito Potilaat, joille on tehty PCI, saavat normaalia NSTE/ACS- ja PCI:n jälkeistä hoitoa kussakin keskuksessa. Kaksinkertaista verihiutaleiden estohoitoa suositellaan vähintään 12 kuukauden ajan.

Seuranta Seuranta suoritetaan 1, 6, 12 kuukauden ja vuosittain 36 kuukauden seurantaan asti. (käyntiikkuna ± 10 päivää). Mikäli potilaalla ei ole fyysistä tarkastusta vaativaa haittatapahtumaa tai valitusta, seurantakäynnit voidaan tehdä puhelimitse tai videopuhelun kautta tutkijoiden kanssa.

Tutkimuksen lopettaminen Näytön epäonnistuminen, tietoisen suostumuksen peruuttaminen, seurannan ja PCI:n menetys ilman telineiden implantaatiota johtavat ennenaikaiseen lopettamiseen.

Tutkimuksen suorittaminen Koehenkilö, joka suorittaa kaikki protokollan edellyttämät tutkimustoimenpiteet ja seurannat, suorittaa kokeen.

Tutkimukset Kliininen tutkimus, mukaan lukien angina pectoris tai sydänlihasiskemia, 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi ja paikallisen käytännön mukaan verikokeet, mukaan lukien, tehdään seulonnan yhteydessä ja sairaalahoidon aikana PCI:n jälkeen. Seuranta ohjataan kliinisesti perusteellisella historialla, joka keskittyy ensisijaisesti mahdollisiin sydänlihasiskemian oireisiin. Tutkijoiden - hoitavien lääkäreiden kliinisen epäilyn perusteella voidaan tehdä enemmän tutkimuksia haittatapahtumien/päätepisteiden olemassaolon selvittämiseksi.

MENETTELYTIEDOT Laite Freesolve™-teline on BIOTRONICin kehittämä magnesiumseoksesta valmistettu täysin imeytyvä teline, joka edustaa RMS:n (DREAMS 3G) kolmatta sukupolvea. Se on tarkoitettu luminaalisen halkaisijan parantamiseen de novo sepelvaltimoleesioiden hoidossa PCI:llä.

Freesolve™ on telinejärjestelmä, joka koostuu ilmapallolla laajenevasta bioabsorboituvasta telineestä, joka on esiasennettu nopeasti vaihdettavan PTCA-katetrin palloon. Telineen runko on valmistettu bioabsorboituvasta magnesiumista ja sisältää kaksi tantaalista valmistettua pysyvää röntgenmarkkeria telineen distaalipäässä ja proksimaalisessa päässä. Telineen rungon pinta on täysin päällystetty bioresorboituvalla PLLA:lla (poly-L-laktidihappo), joka sisältää sirolimuusia. Sirolimuusikuormitus on 1,4 ± 0,3 μg per mm2 telinepinta. DREAMS 3G -telinejärjestelmä on pakattu annostelijaan. Annostelija on sijoitettu alumiiniseen Tyvek-pussiin. Laite steriloidaan etyleenioksidisterilointilla. Sikamallilla tehdyt in vivo -tutkimukset osoittavat, että DREAMS 3G tukee verisuonia noin 3-6 kuukauden ajan ja vapauttaa noin 70 % sirolimuusista PLLA-kantajasta kolmen kuukauden aikana implantoinnin jälkeen. Lääkepinnoite perustuu BIOlute®-alustaan.

Koulutus Operaattorit ja leikkausryhmät, jotka osallistuvat tähän protokollaan ja implantoivat RMS:n, on koulutettava Fajadet et al.:n konsensuspaperilla. ja noudata "4P"-periaatteita.

Laitteen implantointi - menettely RMS Freesolve™ on saatavana halkaisijaltaan 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm ja 4 mm sekä 13 mm, 22 mm:n pituisena kaikille halkaisijoille ja 26 mm/30 mm:n pituisena halkaisijalle 3 mm, 3,5 mm ja 4 mm. Se voidaan laajentaa jälkilaajennuksen jälkeen halkaisijaltaan 0,6 mm asti. Implantoinnin täyttöpaine on 10 atm ja nimellispurkauspaine 16 atm. Se toimitetaan 6Fr ohjauskatetrin ja angioplastian 0,014 tuuman lankojen kautta.

Nitroglyseriinin tai isosorbididinitraatin intrakoronaarisen injektion jälkeen kohdeverisuonen perusangiografia on suoritettava vähintään kahdessa ortogonaalisessa kuvassa, jossa kohdeleesio ei ole lyhentynyt tai verisuonen päällekkäisyyksiä. Kliinisen rutiinin lisäksi OCT- ja intravaskulaarinen ultraääni (IVUS) -dokumentaatio voidaan tehdä ennen PCI:tä käyttäjän harkinnan mukaan. Suonensisäisellä kuvantamisella voidaan suorittaa vaurion yksityiskohtainen tutkimus sekä tarkka pituus ja vertailuhalkaisija.

Leesion pääsy on tutkijan harkinnan mukaan. Kohdeleesion esilaajentaminen on pakollista. Suonensisäisen litotripsian, lääkkeellä päällystettyjen ilmapallojen tai rotaatio-/orbitaalisen aterektomialaitteen käyttö ei ole sallittua. Esilaajentaminen ei-yhteensopivalla pallolla, jonka pallo-valtimosuhde on 1:1, on pakollinen. Ilmapallon tulee laajentua täysin ilman "vyötäröä" täydessä laajenemisessa. Vaatimustenvastaiset ilmapallot ovat paremmin ennustettavissa ja niitä suositellaan. Jäännösstenoosin ennen RMS-implantaatiota vaaditaan olevan ≤ 20 %, joka on vahvistettu millä tahansa menetelmällä, ja TIMI-virtauksen tulee olla III.

Telineen pituuden tulee kattaa kohdeleesio normaalista vertailusuonen halkaisijasta proksimaalisesti normaaliin suonen distaalisesti, jotta varmistetaan vaurion täydellinen peitto. RMS:n halkaisija tulee valita seuraavasti: 2,5 mm 2,5-2,7 mm distaalinen vertailuhalkaisija (DRD), 3,0 mm 2,7-3,2 mm:lle DRD, 3,5 mm, 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm 3,7-4,2:lle DRD. Pituus tulee valita leesion pituuden perusteella angiografialla tai IVUS:lla, OCT. Vain yhtä kliinisen tutkimuksen telinettä saa käyttää leesiota kohden. Telineen istutuksen jälkeen on tehtävä angiografia nitroglyseriinin tai isosorbididinitraatin intrakoronaarisen injektion jälkeen. Jälkilajennus ei-yhteensopivalla ilmapallolla, joka on enintään 0,5 mm suurempi kuin telineen nimellinen koko, ja korkeassa paineessa (>16 atm) on pakollinen. Leikkaavien/uurrettavien tai lääkkeellä päällystettyjen ilmapallojen käyttö RMS-implantaation jälkeen ei ole sallittua. Laajentamisen jälkeen kaikille koehenkilöille tehdään rutiiniangiografia ja mahdollisesti OCT/IVUS. Suonensisäinen kuvantaminen voi arvioida laajenemista, asettumista ja kaikkia mahdollisia reuna- tai tukirakenteen komplikaatioita.

Syyllinen leesio NSTE/ACS:ssä syyllisen leesion tunnistaminen voi olla haastavaa. Tutkimustulokset sydämen magneettikuvauksella ovat osoittaneet, että jopa 27 %:lla NSTE/ACS-potilaista revaskularisaatio on suoritettu ei-syyllisissä leesioissa. Lisäksi elektrokardiografinen tunnistus ei ole herkkä eikä spesifinen, ja viimeaikaiset tiedot osoittivat, että 14 %:lla tutkituista potilaista tavanomainen angiografia ei onnistunut tunnistamaan syyllistä vauriota. Näissä epäselvissä tapauksissa suonensisäisellä kuvantamisella IVUS:lla tai OCT:llä on kriittinen rooli syyllisen leesion karakterisoinnissa ja tunnistamisessa. RESORB-ACS-tutkimuksessa operaattorit päättävät mahdollisen syyllisen leesion ja tätä päätöstä voidaan tarvittaessa avustaa ja ohjata suonensisäisellä kuvantamisella.

Monisuonisairaus Monisuonitauti ei ole poissulkemiskriteeri, paitsi niissä tapauksissa, joissa CABG on ohjelmoitu. Ilmoittautuneille koehenkilöille voidaan tehdä PCI RMS:llä vain syyllisleesion osalta indeksimenettelyn aikana. Kuitenkin tapauksissa, joissa esiintyy PCI:lle soveltuvaa monisuonitautia, käyttäjät voivat jatkaa täydellistä revaskularisaatiota konservatiivisella DES:llä tai Freesolve™ RMS:llä.

Hoidon epäonnistuminen ja pelastustilanne RMS:n implantaation aikana tai välittömästi sen jälkeen tapahtuvissa dissektioissa voidaan käyttää toista RMS:ää, joka ei ole päällekkäinen alkuperäisen kanssa, vaan implantoidaan päästä päähän. Jos toinen stentti on implantoitava jo implantoidun RMS:n välittömään läheisyyteen, tulee käyttää vain Freesolve™-sepelvaltimotelinejärjestelmää. Freesolve™-laitteen kosketus päällystämättömään tai polymeeripäällysteiseen stenttiin jopa 120 päivän ajan voi johtaa DREAMS 3G:n nopeutuneeseen resorptioon ja ei-toivottuihin paikallisiin ja alavirtaan vaikuttaviin vaikutuksiin. 120 päivän kuluttua voidaan käyttää mitä tahansa muuta stenttityyppiä. Jos Freesolve™-laitetta ei voida käyttää, suositellaan proBIO®-passiivisella pinnoitteella ja BIOlute®-aktiivisella pinnoitteella varustettua Orsiro® DES:n istuttamista suoraan vierekkäin tai minimaalisesti päällekkäin, jos Freesolve™-laitetta ei voida käyttää konsensussuositusten mukaisesti.

Lääkitys Jokaisen tähän tutkimukseen osallistuvan potilaan on voitava saada 12 kuukauden DAPT aspiriinin ja klopidogreelin tai tikagrelorin tai prasugreelin kanssa. Ajoitus ja tarve (jos potilas on jo ollut verihiutaleiden vastaisessa hoidossa) on hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Kaikissa tapauksissa DAPT:n on oltava läsnä implantoinnin aikaan ESC:n ohjeiden ACS:n hallintaannosten mukaisesti. Operaattorit valitsevat antikoagulantin käytön PCI:n aikana (hepariini tai enoksapariini) PCI:n terapeuttisella annoksella. IIb/IIIa-glykoproteiinin estäjät sekä vasomotoriset lääkkeet jätetään käyttäjien harkinnan varaan. PCI:n jälkeen kaikkien potilaiden on saatava vähintään 12 kuukauden DAPT. 12 kuukauden kuluttua DAPT voidaan muuttaa kertahoidoksi aspiriinin/klopidogreelin/tikagrelorin/prasugreelin kanssa tai sitä voidaan jatkaa potilaan iskeemisen/hemorragisen riskin tasapainon perusteella. Potilaille, jotka saavat oraalista antikoagulanttia (esim. eteisvärinä, proteettinen läppä, trombofilia), suosittelemme, että DAPT-hoitoa jatketaan 6 kuukauden seurantaan asti. Myöhemmin DAPT voidaan pienentää joko pelkkään aspiriiniin tai klopidogreeliin yhdessä suun kautta otettavan antikoagulantin kanssa jäljellä olevan ajanjakson ajaksi enintään 12 kuukaudeksi. 12 kuukauden kuluttua voidaan määrätä monoterapiaa suun kautta otettavalla antikoagulantilla, ja sitä voidaan jatkaa toistaiseksi.