Andamios de magnesio reabsorbibles de tercera generación frente a stents de polímero biodegradable en NSTE/ACS

INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN Andamiar los vasos coronarios manteniendo las propiedades fisiológicas y reológicas fue una idea atractiva que resultó en el desarrollo de los andamios bioabsorbibles (BRS). El BRS más estudiado, el BRS ABSORB™ a base de ácido poli-L-lactida, evidenció mayores tasas de eventos adversos relacionados con el dispositivo en los ensayos controlados aleatorios (ECA) y fue retirado del mercado en 2017. ABSORB era un BRS liberador de everolimus, caracterizado por una fuerza radial limitada, puntales más gruesos y anchos, un perfil de cruce desfavorable y una reabsorción impredecible.

En un esfuerzo por superar estos obstáculos, se desarrollaron andamios metálicos reabsorbibles, siendo el principal representante los andamios reabsorbibles de magnesio (RMS). El stent metálico absorbible (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Suiza). fue el primer dispositivo probado en la prueba PROGRESS-AMS que muestra viabilidad pero necesidad de mejora. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Suiza) fue la primera generación del RMS mejorado, diseñado para mejorar la fuerza radial y recubierto con una matriz de polímero de paclitaxel. Se estudió en BIOSOLVE-I y mostró un rendimiento mejorado en comparación con el AMS sin trombosis probable o definitiva de la estructura; sin embargo, la pérdida tardía de luz (LLL) fue relativamente alta en comparación con las estructuras ABSORB y los stents liberadores de fármacos (DES) contemporáneos.

La segunda generación fue el DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Suiza), que obtuvo la marca CE en 2016 y se comercializó como Magmaris™. Está diseñado con una columna vertebral de andamio más flexible y resistente que apunta a una fuerza radial mejorada con un espesor de puntal de 150x140μm. El recubrimiento de fármaco-polímero fue sustituido por la matriz de sirolimus BIOlute™ del Orsiro™ DES, para disminuir de manera más efectiva la formación de neoíntima. Además, se agregaron marcadores radiopacos para mejorar la visibilidad de los rayos X. Los resultados de Magmaris™ se han investigado en los ensayos BIOSOLVE II, III, IV. En resumen, BIOSOLVE II y III no demostraron trombosis de la estructura con LLL mejorado respecto a su precursor y BIOSOLVE IV exhibió bajas tasas de eventos en un gran estudio de un solo grupo.

El concepto de proteger la placa vulnerable, erosionada o rota sin una endoprótesis metálica permanente encuentra una aplicación ideal en los síndromes coronarios agudos. Las lesiones culpables que se presentan como una placa rota, erosión de la placa o, con menos frecuencia, como un nódulo calcificado complicado por una carga trombótica y la implantación de un BRS pueden revascularizar adecuadamente el vaso, proteger la lesión y reabsorberse después de la curación del vaso, restaurando sus propiedades elásticas e hidráulicas. Sin embargo, el alto estado trombótico de un síndrome coronario agudo (SCA) impedía que BRS se utilizara en tales situaciones. El ECA TROFI-II comparó la plataforma ABSORB con DES en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) y los resultados a los 6 meses fueron comparables. Magmaris™ se probó en pacientes con STEMI en el ECA MAGSTEMI y mostró una respuesta vasodilatadora significativamente mayor al año en comparación con Orsiro™. Además, Magmaris™ no generó preocupaciones trombóticas, pero dio como resultado tasas más altas de revascularización de la lesión diana (TLR), aunque no tenía el poder estadístico necesario para esos criterios de valoración. El ensayo BESTMAG fue un pequeño estudio de emparejamiento de propensiones que proporcionó hipótesis que generaban resultados de tasas de TLR numéricamente más altas con Magmaris™ en comparación con el polímero biodegradable (BP) contemporáneo o el polímero duradero (DP)-DES en presentaciones STEMI. El registro BIOSOLVE IV (n = 206) se sometió a ICP debido a un infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTE) y la falla del vaso diana (TVL) se calculó en 6,1% en 12 meses. Se reportó una muerte (0,5%) y 2 complicaciones trombóticas (1%). Registros más pequeños que incluyeron pacientes con NSTE/SCA tratados con Magmaris™ RMS demostraron cero muertes y trombosis del armazón, aunque estas son hipótesis que generan resultados limitados por la muestra pequeña.

El primer estudio en humanos de BIOMAG-I investigó el Freesolve™ RMS de tercera generación. Las características principales son una aleación de magnesio refinada para mejorar las propiedades del andamio, mayor visibilidad de rayos X del marcador del andamio, rango de tamaño más amplio, espesor de puntal más delgado y reabsorción total predecible en aproximadamente 12 meses. Los resultados de 1 año del BIOMAG-I mostraron un LLL más bajo (38 % más bajo) que el BIOSOLVE II, bajas tasas de fracaso de la lesión diana (TLF) y ninguna muerte, infarto de miocardio (IM) del vaso diana o trombosis de la estructura. Es de destacar que no se ven puntales en la tomografía de coherencia óptica (OCT) de 1 año. El 20,7% de los pacientes presentaron lesiones de infarto de miocardio con SSTE y fueron tratados en consecuencia.

Las directrices actuales de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan el uso del BRS sólo en el contexto de ensayos clínicos. Sin embargo, hay más datos y dispositivos disponibles para plantear la hipótesis de que RMS puede proporcionar una alternativa potencialmente confiable y segura al DES. Este ensayo investigará y evaluará más a fondo la seguridad y eficacia del Freesolve ™ RMS de tercera generación en pacientes con NSTE/SCA.

PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO Detección Los pacientes que se someterán a una angiografía coronaria debido a NSTE/SCA serán evaluados para determinar los criterios de elegibilidad después de firmar el consentimiento informado. Se realizarán datos demográficos, antecedentes médicos, exámenes clínicos, electrocardiograma de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio de sangre según la práctica local. Para las mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en sangre.

Aleatorización: inscripción Los pacientes evaluados y que cumplan con los criterios de elegibilidad se inscribirán después de firmar el formulario de consentimiento informado según los algoritmos de inscripción y seguimiento de RESORB-ACS (Figura 1). Serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir Freesolve™ RMS o BP DES Orsiro® para la PCI del vaso culpable índice NSTE/ACS. La población por intención de tratar (ITT) y por protocolo (PP) solo se basará en los sujetos inscritos.

PCI índice Todos los pacientes inscritos se someterán a una PCI de la lesión culpable según la práctica local. Se seguirán las instrucciones de uso (IFU) para cada implantación de andamios. En el grupo BP DES, se seguirá el procedimiento estándar DES PCI según la práctica local.

Atención posterior al procedimiento Los pacientes inscritos que se hayan sometido a una PCI recibirán atención estándar NSTE/SCA y posterior a la PCI en cada centro. Se recomienda doble tratamiento antiagregante durante al menos 12 meses.

Seguimiento El seguimiento se realizará a los 1, 6, 12 meses y anualmente hasta los 36 meses de seguimiento. (ventana de visita ± 10 días). En caso de que no exista ningún evento adverso o queja del paciente que requiera examen físico, las visitas de seguimiento podrán realizarse a través de teléfono o videollamada con los investigadores.

Salida del estudio La falla en la evaluación, la retirada del consentimiento informado, la pérdida del seguimiento y la PCI sin implantación de andamio resultarán en una terminación anticipada.

Finalización del estudio El sujeto que complete todos los procedimientos y seguimientos del estudio requeridos por el protocolo completará el ensayo.

Exámenes Exámenes clínicos que incluyen estado de angina o isquemia miocárdica, electrocardiograma de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio de sangre según la práctica local, incluidas se realizarán en la selección y durante la hospitalización después de la PCI. Los seguimientos se realizarán clínicamente con una historia exhaustiva centrada principalmente en cualquier posible síntoma de isquemia miocárdica. Según la sospecha clínica de los investigadores y los médicos tratantes, se pueden realizar más exámenes para investigar la existencia de eventos adversos/criterios de valoración.

DETALLES DEL PROCEDIMIENTO El dispositivo El andamio Freesolve™ es un andamio de aleación de magnesio totalmente reabsorbible desarrollado por BIOTRONIC y representa la tercera generación de RMS (DREAMS 3G). Está indicado para mejorar el diámetro luminal para el tratamiento de lesiones de novo de las arterias coronarias mediante PCI.

Freesolve™ es un sistema de andamio que consta de un andamio bioabsorbible expandible con balón premontado en el balón de un catéter PTCA de intercambio rápido. La columna vertebral del andamio está hecha de magnesio bioabsorbible y contiene dos marcadores de rayos X permanentes hechos de tantalio en el extremo distal y proximal del andamio, respectivamente. La superficie de la columna vertebral del andamio está completamente recubierta con PLLA (ácido poli-L-lactídico) bioabsorbible que incorpora sirolimus. La carga de sirolimus es de 1,4 ± 0,3 μg por mm2 de superficie del andamio. El sistema de andamio DREAMS 3G está empaquetado en un dispensador. El dispensador se coloca en una bolsa de aluminio Tyvek. El dispositivo se esteriliza mediante esterilización con óxido de etileno. Las investigaciones in vivo utilizando un modelo porcino muestran que DREAMS 3G proporciona soporte a los vasos durante aproximadamente 3 a 6 meses y libera alrededor del 70 % de Sirolimus del portador de PLLA durante un período de 3 meses después de la implantación. El recubrimiento del fármaco se basa en la plataforma BILute®.

Formación Los operadores y los equipos operativos que van a participar en este protocolo e implantar el RMS deben estar formados sobre el documento de consenso de Fajadet et al. y seguir los principios "4P".

Implantación del dispositivo: procedimiento El RMS Freesolve™ está disponible en 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm y 4 mm de diámetro y en 13 mm, 22 mm de longitud para todos los diámetros y 26 mm/30 mm de longitud para los diámetros de 3 mm, 3,5 mm y 4 mm. Puede ser expansor después de la posdilatación hasta 0,6 mm de diámetro. La presión nominal para el inflado de implantación es de 10 atm y la presión de estallido nominal de 16 atm. Se administra a través de un catéter guía de 6Fr y sobre alambres de angioplastia de 0,014''.

Después de la inyección intracoronaria de nitroglicerina o dinitrato de isosorbida, se debe realizar una angiografía inicial del vaso objetivo en al menos 2 vistas ortogonales, presentando la lesión objetivo libre de escorzos o superposición de vasos. Además de la rutina clínica, la documentación de OCT y ecografía intravascular (IVUS) se puede realizar antes de la PCI, según el criterio del operador. Mediante imágenes intravasculares, se puede realizar un examen detallado de la lesión, así como una longitud y un diámetro de referencia precisos.

El acceso a la lesión queda a discreción del investigador. Es obligatoria la predilatación de la lesión diana. No se permite el uso de litotricia intravascular, balones recubiertos con fármacos o dispositivos de aterectomía rotacional/orbitaria. Es obligatoria la predilatación con un balón no distensible con una proporción balón-arteria de 1:1. El globo debe expandirse completamente sin "cintura" en plena expansión. Los globos no conformes son más predecibles y se recomiendan. Se requiere que la estenosis residual antes de la implantación del RMS sea ≤ 20%, confirmada por cualquier método y el flujo TIMI debe ser III.

La longitud del andamio debe cubrir la lesión objetivo desde el diámetro normal del vaso de referencia en sentido proximal hasta el vaso normal en sentido distal para asegurar una cobertura total de la lesión. El diámetro del RMS debe elegirse de la siguiente manera: 2,5 mm para 2,5-2,7 mm diámetro de referencia distal (DRD), 3,0 mm para 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm para 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm para 3,7-4,2 DRD. La longitud debe elegirse en función de la longitud de la lesión mediante angiografía o IVUS, OCT. Sólo se debe utilizar un andamio de investigación clínica por lesión. Después de la implantación del andamio se debe realizar una angiografía después de la inyección intracoronaria de nitroglicerina o dinitrato de isosorbida. Es obligatoria la posdilatación con un balón no distensible de hasta 0,5 mm más grande que el tamaño nominal del andamio y a alta presión (>16 atm). No se permite el uso de globos de corte/marcación o recubiertos con fármacos después de la implantación del RMS. Después de la posdilatación, todos los sujetos se someterán a una angiografía de rutina y posiblemente a OCT/IVUS. Las imágenes intravasculares pueden evaluar la expansión, la aposición y cualquier posible complicación del borde o dentro del andamio.

Lesión culpable En NSTE/SCA la identificación de la lesión culpable puede ser un desafío. Los datos de investigación con identificación por imágenes de resonancia magnética cardíaca han demostrado que hasta en el 27% de los pacientes con NSTE/SCA la revascularización se ha realizado en lesiones no culpables. Además, la identificación electrocardiográfica no es sensible ni específica y datos recientes demostraron que en el 14% de los pacientes estudiados, la angiografía convencional no logró identificar la lesión culpable. En esos casos ambiguos, las imágenes intravasculares con IVUS u OCT desempeñan un papel fundamental en la caracterización e identificación de la lesión culpable. En el ensayo RESORB-ACS, los operadores decidirán sobre la posible lesión culpable y esa decisión podrá ser asistida y guiada por imágenes intravasculares en caso de que sea necesario.

Enfermedad multivaso La enfermedad multivaso no es un criterio de exclusión excepto en los casos en que la CABG esté programada. Los sujetos inscritos pueden someterse a PCI con RMS solo para la lesión culpable durante el procedimiento índice. Sin embargo, en los casos en que exista enfermedad multivaso susceptible de PCI, los operadores pueden proceder a la revascularización completa con DES conservador o Freesolve™ RMS.

Fracaso del tratamiento y situación de rescate Para las disecciones que ocurren durante o inmediatamente después de la implantación del RMS, se puede utilizar un segundo RMS, que no se superponga al inicial sino que se implante de extremo a extremo. Si es necesario implantar otro stent en las inmediaciones de un RMS ya implantado, solo se debe utilizar un sistema de armazón coronario Freesolve™. El contacto de Freesolve™ con un stent no recubierto o recubierto de polímero durante hasta 120 días puede provocar una reabsorción acelerada de DREAMS 3G y efectos locales y posteriores no deseados. Después de 120 días se podrá utilizar cualquier otro tipo de stent. En caso de rescate, si no es posible utilizar un Freesolve™, se recomienda implantar un DES Orsiro® con su recubrimiento pasivo proBIO® y su recubrimiento activo BIOlute® directamente adyacente o superpuesto mínimamente según las recomendaciones de consenso.

Medicación Todos los pacientes incluidos en este ensayo deben poder recibir DAPT durante 12 meses con aspirina y clopidogrel, ticagrelor o prasugrel. El momento y la necesidad (en caso de que el paciente ya estuviera bajo tratamiento antiagregante) quedarán a criterio del médico tratante. En todos los casos, DAPT debe estar presente en el momento de la implantación según las dosis de las pautas de la ESC para el tratamiento del SCA. Los operadores elegirán el uso de anticoagulación durante la PCI (heparina o enoxaparina) en dosis terapéutica para la PCI. Los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, así como los medicamentos vasomotores, quedarán a discreción de los operadores. Después de la PCI, todos los pacientes deben recibir DAPT durante al menos 12 meses. Después de 12 meses, el DAPT puede cambiarse a un tratamiento único con aspirina/clopidogrel/ticagrelor/prasugrel o prolongado según el equilibrio del riesgo isquémico/hemorrágico del paciente. En el caso de los pacientes que reciben anticoagulación oral (p. ej., fibrilación auricular, válvula protésica, trombofilia), recomendamos que la DAPT se mantenga hasta los 6 meses de seguimiento. Posteriormente, el DAPT se puede reducir a aspirina o clopidogrel solo combinado con anticoagulante oral durante el período restante de hasta 12 meses. Después de 12 meses, se puede prescribir monoterapia con anticoagulantes orales y continuarla indefinidamente.