3. generations resorberbare magnesiumstillads vs biologisk nedbrydelige polymerstents i NSTE/ACS

INTRODUKTION OG BEGRUNDELSE At stilladsere koronarkarrene og samtidig bevare de fysiologiske og rheologiske egenskaber var en tiltalende idé, der resulterede i udviklingen af ​​de bioresorberbare stilladser (BRS). Den mest grundigt undersøgte BRS - den poly-L-lactidsyrebaserede BRS ABSORB™ - viste øgede forekomster af enhedsrelaterede bivirkninger i de randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og blev fjernet fra markedet i 2017. ABSORB var en everolimus eluerende BRS, karakteriseret ved begrænset radial kraft, tykkere og bredere stivere, ugunstig krydsningsprofil og uforudsigelig resorption.

I et forsøg på at overvinde disse forhindringer blev der udviklet metalliske resorberbare stilladser - hvor hovedrepræsentanten er de resorberbare magnesiumstilladser (RMS). Den absorberbare metalstent (AMS) (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz). var den første enhed, der blev testet i PROGRESS-AMS-forsøget, der viste gennemførlighed, men nødvendighed for forbedring. DREAMS 1G (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz) var den første generation af den forbedrede RMS, designet til at forbedre radial kraft og belagt med en paclitaxel-polymer matrix. Det blev undersøgt i BIOSOLVE-I og viste forbedret ydeevne sammenlignet med AMS uden sandsynlig eller sikker scaffold-trombose, men sen-lumen-tab (LLL) var relativt høj sammenlignet med ABSORB-stilladser og moderne lægemiddel-eluerende stents (DES).

Anden generation var DREAMS 2G (BIOTRONIK AG, Bülach, Schweiz), som fik CE-mærket i 2016 og markedsført som Magmaris™. Den er designet med mere fleksibel og stærkere stilladsrygrad i forbedret radial kraft med 150x140μm stivertykkelse. Lægemiddel-polymer-coatingen blev erstattet af sirolimus BIOlute™-matrixen fra Orsiro™ DES for mere effektivt at reducere neointimal dannelse. Også røntgenfaste markører blev tilføjet for forbedret røntgensynlighed. Resultaterne af Magmaris™ er blevet undersøgt i BIOSOLVE II, III, IV forsøgene. Sammenfattende viste BIOSOLVE II og III ingen scaffold-trombose med forbedret LLL forbedret til dets forløber, og BIOSOLVE IV udviste lave hændelsesrater i et stort enkeltarmsstudie.

Konceptet med at beskytte den sårbare, eroderet eller sprængte plak uden en permanent metallisk endoprotese finder ideel anvendelse ved akutte koronare syndromer. Synderlæsioner til stede som en sprængt plak, plakerosion eller sjældnere som en forkalkningsknude kompliceret af trombotisk belastning og implantation af en BRS kan revaskularisere karret tilstrækkeligt, beskytte læsionen og blive resorberet efter karheling, hvilket genopretter dets elastiske og hydrauliske egenskaber. Den høje trombotiske status af et akut koronarsyndrom (ACS) forhindrede imidlertid BRS i at blive brugt i sådanne situationer. TROFI-II RCT sammenlignede ABSORB-stilladset med DES i ST-segment elevation myokardieinfarkt (STEMI), og 6-måneders resultater var sammenlignelige. Magmaris™ blev testet i STEMI-patienter i MAGSTEMI RCT og viste signifikant højere vasodilatorisk respons efter 1 år sammenlignet med Orsiro™. Ydermere gav Magmaris™ ikke anledning til trombotiske bekymringer, men resulterede i højere frekvenser for revaskularisering af mållæsioner (TLR), selvom de ikke var drevet til disse endepunkter. BESTMAG-studiet var et lille tilbøjelighedsmatchende studie, der gav hypoteser, der genererede resultater af numerisk højere TLR-rater med Magmaris™ sammenlignet med moderne bionedbrydelig polymer (BP) eller holdbar polymer (DP)-DES i STEMI-præsentationer. BIOSOLVE IV-registret (n=206) gennemgik PCI på grund af myokardieinfarkt uden ST-segment elevation (NSTE), og målkarsvigt (TVL) blev beregnet til 6,1 % på 12 måneder. Et dødsfald (0,5 %) og 2 trombotiske komplikationer blev rapporteret (1 %). Mindre registre, der inkluderede NSTE/ACS-patienter behandlet med Magmaris™ RMS, viste nul dødsfald og stillads-trombose, selvom disse er hypotese-genererende resultater begrænset af den lille prøve.

BIOMAG-I first-in-human-undersøgelsen undersøgte tredje generation af Freesolve™ RMS. Hovedegenskaberne er en raffineret magnesiumlegering for at forbedre stilladsegenskaberne, øget stilladsmarkør-røntgensynlighed, større størrelsesområde, tyndere stivertykkelse og forudsigelig fuld resorption på omkring 12 måneder. 1-års resultaterne af BIOMAG-I viste lavere LLL (38 % lavere) end BIOSOLVE II, lav mållæsionssvigt (TLF) rater og ingen død, målkarmyokardieinfarkt (MI) eller stilladsetrombose. Det skal bemærkes, at ingen stivere er synlige i 1-års optisk kohærenstomografi (OCT). 20,7 % af patienterne fik NSTE myokardieinfarkt læsioner og blev behandlet i overensstemmelse hermed.

De nuværende retningslinjer fra European Society of Cardiology anbefaler kun brug af BRS i forbindelse med kliniske forsøg. Imidlertid er flere data og enheder tilgængelige for at antage, at RMS kan give et potentielt pålideligt og sikkert alternativ til DES. Dette forsøg vil yderligere undersøge og evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​3. generations Freesolve™ RMS hos NSTE/ACS-patienter.

UNDERSØGELSESPROCEDURER Screening Patienter, der skal gennemgå koronar angiografi på grund af NSTE/ACS, vil blive screenet for berettigelseskriterier efter at have underskrevet det informerede samtykke. Demografi, sygehistorie, klinisk undersøgelse, 12-aflednings elektrokardiogram og pr. lokal praksis vil blive udført blodlaboratorietest. For kvinder i den fødedygtige alder skal der udføres en graviditetstest i blodet.

Randomisering - tilmelding Patienter, der er screenet og opfylder berettigelseskriterierne, vil blive tilmeldt efter at have underskrevet den informerede samtykkeformular i henhold til RESORB-ACS tilmeldings- og opfølgningsalgoritmer (figur 1). De vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til at modtage enten Freesolve™ RMS eller BP DES Orsiro® for PCI for indekset NSTE/ACS synderen. Intention to Treat (ITT) og Per Protocol (PP) populationen vil kun være baseret på tilmeldte forsøgspersoner.

Indeks PCI Alle tilmeldte patienter vil gennemgå PCI af den skyldige læsion i henhold til lokal praksis. Brugsanvisningen (IFU) vil blive fulgt for hver stilladsimplantation. I BP DES-armen vil standard DES PCI-proceduren efter lokal praksis blive fulgt.

Post-procedurepleje Patienter indskrevet, som har gennemgået PCI, vil modtage standard NSTE/ACS og post-PCI-pleje i hvert center. Dobbelt antiblodpladebehandling anbefales i mindst 12 måneder.

Opfølgning Opfølgning vil blive udført efter 1, 6, 12 måneder og årligt op til 36 måneders opfølgning. (besøgsvindue ± 10 dage). I tilfælde af, at der ikke er nogen uønsket hændelse eller klage fra patienten, der kræver fysisk undersøgelse, kan opfølgningsbesøgene gennemføres via telefon eller videoopkald med efterforskerne.

Studieafslutning Skærmfejl, tilbagetrækning af det informerede samtykke, tabt til opfølgning og PCI uden stilladsimplantation vil resultere i tidlig afslutning.

Undersøgelsesafslutning Forsøgsperson, der fuldfører alle protokolkrævede undersøgelsesprocedurer og opfølgninger, vil fuldføre forsøget.

Undersøgelser Klinisk undersøgelse inklusiv anginastatus eller myokardieiskæmi, 12-aflednings elektrokardiogram og pr. lokal praksis blodlaboratorietest, herunder vil blive udført ved screening og under indlæggelse efter PCI. Opfølgninger vil være klinisk drevet med grundig historie primært fokuseret på eventuelle myokardieiskæmisymptomer. Baseret på efterforskernes - behandlende lægers kliniske mistanke kan der foretages flere undersøgelser for at undersøge eksistensen af ​​uønskede hændelser/endepunkter.

PROCEDUREDETALJER Enheden Freesolve™ stilladset er et fuldt resorberbart stillads af magnesiumlegering udviklet af BIOTRONIC og repræsenterer 3. generation af RMS (DREAMS 3G). Det er indiceret til at forbedre den luminale diameter til behandling af de novo koronararterielæsioner med PCI.

Freesolve™ er et stilladssystem bestående af et ballonudvidbart bioabsorberbart stillads, der er præmonteret på ballonen af ​​et PTCA-kateter med hurtig udskiftning. Stilladsets rygrad er lavet af bioabsorberbart magnesium og indeholder to permanente røntgenmarkører lavet af Tantal på henholdsvis den distale og på den proksimale stilladsende. Overfladen af ​​stilladsets rygrad er fuldstændig belagt med bioresorberbar PLLA (Poly-L-Lactidic Acid), som inkorporerer Sirolimus. Sirolimusbelastning er 1,4 ± 0,3 μg pr. mm2 stilladsoverflade. DREAMS 3G stilladssystemet er pakket i en dispenser. Dispenseren er anbragt i en Tyvek pose af aluminium. Enheden steriliseres ved hjælp af ethylenoxidsterilisering. In vivo undersøgelser ved hjælp af en svinemodel viser, at DREAMS 3G giver karstøtte i omkring 3-6 måneder og frigiver omkring 70 % Sirolimus fra PLLA-bæreren i en periode på 3 måneder efter implantation. Lægemiddelbelægningen er baseret på BIOlute®-platformen.

Træning Operatørerne og operationsholdene, der skal deltage i denne protokol og implantere RMS'en, skal trænes i konsensuspapiret af Fajadet et al. og følg "4P"-principperne.

Enhedsimplantation - procedure RMS Freesolve™ er tilgængelig i 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm og 4 mm diameter og i 13 mm, 22 mm længde for alle diametre og 26 mm/30 mm længde for 3 mm, 3,5 mm og 4 mm diameter. Den kan udvides efter post-dilatation op til 0,6 mm i diameter. Nominelt tryk for implantationspumpning er 10 atm og nominelt sprængtryk 16 atm. Det leveres gennem 6Fr guidekateter og over angioplastik 0,014'' ledninger.

Efter intrakoronar injektion af nitroglycerin eller isosorbiddinitrat skal der udføres en baseline-angiografi af målkarret i mindst 2 ortogonale visninger, der viser mållæsionen fri for forkortning eller karoverlapning. Ud over den kliniske rutine kan OCT og intravaskulær ultralyd (IVUS) dokumentation udføres før PCI efter operatørens skøn. Ved intravaskulær billeddannelse kan der udføres detaljeret undersøgelse af læsionen samt nøjagtig længde og referencediameter.

Adgang til læsion er op til efterforskerens skøn. Prædilatation af mållæsionen er obligatorisk. Brug af intravaskulær litotripsi, lægemiddelbelagte balloner eller rotations-/orbital aterektomianordning er ikke tilladt. Prædilatation med en ballon, der ikke overholder kravene, med et 1:1 ballon-til-arterie-forhold er obligatorisk. Ballonen skal udvide sig helt uden "talje" ved fuld ekspansion. Ikke-kompatible balloner er mere forudsigelige og anbefales. Den resterende stenose før RMS-implantationen skal være ≤ 20 %, bekræftet ved en hvilken som helst metode, og TIMI-flowet skal være III.

Stilladslængden skal dække mållæsionen fra normal referencekardiameter proksimalt til normal kar distalt for at sikre fuld dækning af læsionen. Diameteren på RMS skal vælges som følgende: 2,5 mm for 2,5-2,7 mm distal referencediameter (DRD), 3,0 mm for 2,7-3,2 mm DRD, 3,5 mm for 3,2-3,7 mm DRD, 4,0 mm for 3,7-4,2 DRD. Længden skal vælges ud fra læsionslængden ved angiografi eller IVUS, OCT. Der bør kun anvendes ét klinisk undersøgelsesstillads pr. læsion. Efter implantation af stillads skal der udføres en angiografi efter intrakoronar injektion af nitroglycerin eller isosorbiddinitrat. Efterdilatation med en ikke-overensstemmende ballon på op til 0,5 mm større end den nominelle stilladsstørrelse og ved højt tryk (>16 atm) er obligatorisk. Det er ikke tilladt at bruge balloner til skæring/scoring eller medikamentbelagte balloner efter RMS-implantation. Efter postdilatation vil alle forsøgspersoner gennemgå den rutinemæssige angiografi og muligvis OCT/IVUS. Intravaskulær billeddannelse kan evaluere ekspansion, apposition og enhver mulig kant- eller stilladskomplikation.

Synderlæsion I NSTE/ACS kan identifikation af den skyldige læsion være udfordrende. Undersøgelsesdata med identifikation af hjertemagnetisk resonansbilleddannelse har vist, at i op til 27 % af NSTE/ACS-patienternes revaskularisering er blevet udført i ikke-skyldige læsioner. Desuden er elektrokardiografisk identifikation hverken følsom eller specifik, og nyere data viste, at konventionel angiografi hos 14 % af de undersøgte patienter ikke kunne identificere den skyldige læsion. I disse tvetydige tilfælde spiller intravaskulær billeddannelse med IVUS eller OCT en kritisk rolle i karakteriseringen og identifikationen af ​​den skyldige læsion. I RESORB-ACS-forsøget vil operatørerne tage stilling til den mulige synderlæsion, og denne beslutning kan assisteres og vejledes af intravaskulær billeddannelse, hvis det er nødvendigt.

Multikarsygdom Multikarsygdom er ikke et udelukkelseskriterium bortset fra de tilfælde, hvor CABG er programmeret. Tilmeldte forsøgspersoner må kun gennemgå PCI med RMS for den skyldige læsion under indeksproceduren. Men i tilfælde af, at multikarsygdom, der er modtagelig for PCI, er til stede, kan operatører fortsætte til fuld revaskularisering med konservativ DES eller Freesolve™ RMS.

Behandlingssvigt og redningssituation For dissektioner, der forekommer under eller umiddelbart efter implantation af RMS, kan en anden RMS anvendes, som ikke overlapper med den første, men implanteres ende-til-ende. Hvis en anden stent skal implanteres i umiddelbar nærhed af en allerede implanteret RMS, bør der kun anvendes et Freesolve™ koronar stillads. Kontakt af Freesolve™ med en ubelagt eller polymerbelagt stent i op til 120 dage kan resultere i accelereret resorption af DREAMS 3G og uønskede lokale og nedstrøms effekter. Efter 120 dage kan enhver anden stenttype anvendes. I tilfælde af redning, hvis en Freesolve™ ikke er mulig at bruge, anbefales en Orsiro® DES med dens proBIO® passive belægning og BIOlute® aktive belægning at blive implanteret direkte ved siden af ​​eller minimalt overlappende baseret på konsensus anbefalingerne.

Medicin Hver patient, der er inkluderet i dette forsøg, skal være i stand til at modtage 12-måneders DAPT med aspirin og clopidogrel eller ticagrelor eller prasugrel. Tidspunktet og nødvendigheden (i tilfælde af at patienten allerede var under blodpladehæmmende behandling) vil være efter den behandlende læges skøn. DAPT skal i alle tilfælde være til stede på tidspunktet for implantationen baseret på ESC-retningslinjerne for doser til håndtering af ACS. Brugen af ​​antikoagulering under PCI (heparin eller enoxaparin) ved terapeutisk dosis for PCI vil blive valgt af operatørerne. IIb/IIIa glycoproteinhæmmere såvel som vasomotoriske lægemidler vil blive overladt til operatørens skøn. Efter PCI skal alle patienter modtage mindst 12 måneders DAPT. Efter 12 måneder kan DAPT ændres til enkeltbehandling med aspirin/clopidogrel/ticagrelor/prasugrel eller forlænges baseret på balancen mellem iskæmisk/hæmoragisk risiko hos patienten. Vedrørende patienter, der får oral antikoagulering (f.eks. atrieflimren, proteseklap, trombofili) anbefaler vi, at DAPT opretholdes indtil 6-måneders opfølgning. Derefter kan DAPT reduceres til enten aspirin eller clopidogrel alene kombineret med oralt antikoagulant i den resterende periode op til 12 måneder. Efter 12 måneder kan monoterapi med oralt antikoagulant ordineres og fortsættes på ubestemt tid.