NSTE/ACS 中的第三代可吸收镁支架与可生物降解聚合物支架

引言和基本原理 在保持冠状血管的生理和流变特性的同时搭建冠状血管是一个有吸引力的想法，导致了生物可吸收支架（BRS）的发展。 研究最彻底的 BRS（基于聚 L-丙交酯的 BRS ABSORB™）在随机对照试验 (RCT) 中证明与器械相关的不良事件发生率有所增加，并于 2017 年从市场上撤出。 ABSORB 是一种依维莫司洗脱 BRS，其特点是有限的径向力、更厚更宽的支柱、不利的交叉轮廓和不可预测的吸收。

为了克服这些障碍，开发了金属可吸收支架——主要代表是可吸收镁支架（RMS）。 可吸收金属支架 (AMS)（BIOTRONIK AG，Bülach，瑞士）。 是在 PROGRESS-AMS 试验中测试的第一个设备，显示出可行性但有必要进行改进。 DREAMS 1G（BIOTRONIK AG，Bülach，瑞士）是第一代改进的 RMS，旨在提高径向力并涂有紫杉醇聚合物基质。 在 BIOSOLVE-I 中对其进行了研究，与 AMS 相比，其性能有所提高，没有可能或明确的支架血栓形成，但与 ABSORB 支架和当代药物洗脱支架 (DES) 相比，晚期管腔丢失 (LLL) 相对较高。

第二代是 DREAMS 2G（BIOTRONIK AG，瑞士 Bülach），于 2016 年获得 CE 标志，并以 Magmaris™ 名义销售。 它采用更灵活、更坚固的支架主干设计，以改善径向力，支柱厚度为 150x140μm。 药物聚合物涂层被 Orsiro™ DES 的西罗莫司 BIOute™ 基质取代，以更有效地减少新内膜形成。 此外，还添加了不透射线标记以增强 X 射线可见度。 Magmaris™ 的结果已在 BIOSOLVE II、III、IV 试验中进行了研究。 总之，BIOSOLVE II 和 III 证明没有支架血栓形成，且 LLL 改善至其前体，而 BIOSOLVE IV 在一项大型单组研究中表现出较低的事件发生率。

在没有永久性金属内置假体的情况下保护脆弱、侵蚀或破裂的斑块的概念在急性冠状动脉综合征中得到了理想的应用。 罪魁祸首病变表现为斑块破裂、斑块侵蚀，或者不太常见的是钙化结节并发血栓负荷，植入 BRS 可以充分使血管血运重建，保护病变并在血管愈合后被吸收，恢复其弹性和水力特性。 然而，急性冠脉综合征 (ACS) 的高血栓状态阻碍了 BRS 在此类情况下的使用。 TROFI-II RCT 对 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 中 ABSORB 支架与 DES 进行了比较，6 个月的结果具有可比性。 Magmaris™ 在 MAGSTEMI RCT 中对 STEMI 患者进行了测试，与 Orsiro™ 相比，1 年时显示出明显更高的血管舒张反应。 此外，Magmaris™ 并没有引起血栓问题，但导致了更高的靶病灶血运重建 (TLR) 率，尽管没有为这些终点提供动力。 BESTMAG 试验是一项小型倾向匹配研究，提供了假设，在 STEMI 演示中，与当代可生物降解聚合物 (BP) 或耐用聚合物 (DP)-DES 相比，Magmaris™ 的 TLR 率在数值上更高。 BIOSOLVE IV 登记处 (n=206) 因非 ST 段抬高 (NSTE) 心肌梗塞而接受 PCI，计算得出 12 个月内靶血管衰竭 (TVL) 率为 6.1%。 报告了 1 例死亡 (0.5%) 和 2 例血栓并发症 (1%)。 包括接受 Magmaris™ RMS 治疗的 NSTE/ACS 患者在内的小型登记显示零死亡和支架血栓形成，尽管这些是假设生成结果，受到小样本的限制。

BIOMAG-I 首次人体研究调查了第三代 Freesolve™ RMS。 主要特点是采用精制镁合金来增强支架性能、增加支架标记 X 射线可见度、更大的尺寸范围、更薄的支柱厚度以及可预测的约 12 个月内完全吸收。 BIOMAG-I 的 1 年结果显示，与 BIOSOLVE II 相比，LLL 较低（低 38%），靶病变失败 (TLF) 率较低，且无死亡、靶血管心肌梗死 (MI) 或支架血栓形成。 值得注意的是，在 1 年光学相干断层扫描 (OCT) 中没有看到任何支柱。 20.7%的患者出现NSTE心肌梗死病变并接受相应治疗。

欧洲心脏病学会的现行指南建议仅在临床试验中使用 BRS。 然而，有更多的数据和设备可以假设 RMS 可能提供 DES 的潜在可靠且安全的替代方案。 该试验将进一步研究和评估第三代 Freesolve™ RMS 在 NSTE/ACS 患者中的安全性和有效性。

研究程序 筛选 由于 NSTE/ACS 将接受冠状动脉造影的患者将在签署知情同意书后接受资格标准筛选。 将进行人口统计、病史、临床检查、12 导联心电图和当地实践血液实验室测试。 对于有生育能力的女性，必须进行血液妊娠试验。

随机化 - 入组 根据 RESORB-ACS 入组和随访算法，经过筛选并符合资格标准的患者将在签署知情同意书后入组（图 1）。 他们将以 1:1 的比例随机分配，接受 Freesolve™ RMS 或 BP DES Orsiro®，用于索引 NSTE/ACS 罪魁祸首血管的 PCI。 治疗意向 (ITT) 和按方案 (PP) 人群仅基于登记受试者。

索引 PCI 所有入组的患者都将根据当地实践对罪魁祸首部位进行 PCI。 每次支架植入都将遵循使用说明 (IFU)。 在 BP DES 部门中，将遵循当地实践的标准 DES PCI 程序。

术后护理 已接受 PCI 的入组患者将在每个中心接受标准 NSTE/ACS 和 PCI 后护理。 建议双重抗血小板治疗至少 12 个月。

随访 随访将在第 1、6、12 个月进行，每年进行一次长达 36 个月的随访。 （访问窗口 ± 10 天）。 如果患者没有不良事件或投诉需要体检，则可以通过电话或视频与调查人员进行随访。

研究退出 筛选失败、撤回知情同意书、失访以及未植入支架的 PCI 将导致提前终止。

研究完成 完成所有方案要求的研究程序和随访的受试者将完成试验。

检查 临床检查包括心绞痛状态或心肌缺血、12 导联心电图和当地实践血液实验室检查，包括在筛查时和 PCI 后住院期间进行。 随访将由临床驱动，以全面的病史为重点，主要关注任何可能的心肌缺血症状。 根据研究人员和治疗医生的临床怀疑，可能会进行更多检查以调查不良事件/终点的存在。

程序细节 该装置 Freesolve™ 支架是 BIOTRONIC 开发的镁合金完全可吸收支架，代表第三代 RMS (DREAMS 3G)。 它适用于改善 PCI 治疗新发冠状动脉病变的管腔直径。

Freesolve™ 是一种支架系统，由预安装在快速交换 PTCA 导管球囊上的球囊可扩张生物可吸收支架组成。 支架主干由可生物吸收的镁制成，并在支架远端和近端分别包含两个由钽制成的永久 X 射线标记。 支架骨架的表面完全涂有可生物吸收的 PLLA（聚左旋乳酸），其中含有西罗莫司。 西罗莫司负载量为每 mm2 支架表面 1.4 ± 0.3 μg。 DREAMS 3G 支架系统包装在分配器中。 分配器放置在铝制 Tyvek 袋中。 该设备使用环氧乙烷灭菌。 使用猪模型进行的体内研究表明，DREAMS 3G 可提供约 3-6 个月的血管支持，并在植入后 3 个月内从 PLLA 载体中释放约 70% 的西罗莫司。 该药物包衣基于 BIOute® 平台。

培训 将参与该协议并植入 RMS 的操作员和操作团队必须接受 Fajadet 等人的共识文件的培训。并遵循“4P”原则。

设备植入 - 程序 RMS Freesolve™ 的直径有 2.5 毫米、3 毫米、3.5 毫米和 4 毫米，所有直径有 13 毫米、22 毫米长度，3 毫米、3.5 毫米和 4 毫米直径有 26 毫米/30 毫米长度。 后扩张后可扩张至直径0.6mm。 植入充气的标称压力为 10atm，额定爆破压力为 16atm。 它通过 6Fr 引导导管和 0.014 英寸血管成形术导线输送。

冠状动脉内注射硝酸甘油或硝酸异山梨酯后，必须在至少 2 个正交视图中对目标血管进行基线血管造影，以呈现没有透视缩短或血管重叠的目标病变。 除了临床常规之外，根据操作者的判断，还可以在 PCI 前进行 OCT 和血管内超声 (IVUS) 记录。 通过血管内成像，可以对病变进行详细检查以及准确的长度和参考直径。

病变的进入由研究者自行决定。 目标病变的预扩张是强制性的。 不允许使用血管内碎石术、药物涂层球囊或旋转/眼眶斑块旋切装置。 必须使用球囊与动脉比例为 1:1 的非顺应性球囊进行预扩张。 气球应完全膨胀，完全膨胀时没有“腰部”。 不合规的气球更具可预测性，建议使用。 RMS植入前残余狭窄要求≤20%，经任何方法确认，TIMI流量应为III级。

支架长度应覆盖从近端正常参考血管直径到远端正常血管的目标病变，以确保完全覆盖病变。 RMS 的直径应选择如下：2.5-2.7mm 为 2.5mm 远端参考直径 (DRD)，2.7-3.2mm 为 3.0mm DRD，3.5mm 适用于 3.2-3.7mm DRD，4.0mm 适用于 3.7-4.2 DRD。 应根据血管造影或IVUS、OCT的病变长度选择长度。 每个病变仅应使用一个临床研究支架。 支架植入后，必须在冠状动脉内注射硝酸甘油或硝酸异山梨酯后进行血管造影。 必须使用比标称支架尺寸大 0.5 毫米的非顺应性球囊在高压 (>16 atm) 下进行后扩张。 RMS 植入后不允许使用切割/刻划或药物涂层球囊。 扩张后，所有受试者将接受常规血管造影，可能还接受 OCT/IVUS。 血管内成像可以评估扩张、并置以及任何可能的边缘或支架内并发症。

罪魁祸首 在 NSTE/ACS 中，罪魁祸首的识别可能具有挑战性。 心脏磁共振成像识别的研究数据表明，高达 27% 的 NSTE/ACS 患者在非罪魁祸首病变处进行了血运重建。 此外，心电图识别既不敏感也不特异，最近的数据表明，在 14% 的研究患者中，传统血管造影未能识别罪魁祸首。 在那些模棱两可的病例中，IVUS 或 OCT 血管内成像在罪魁祸首的表征和识别中发挥着关键作用。 在RESORB-ACS试验中，操作员将决定可能的罪魁祸首病变，并且在需要时可以通过血管内成像来辅助和指导该决定。

多支血管疾病 除进行 CABG 的病例外，多支血管疾病不是排除标准。 登记的受试者可以在索引程序期间仅针对罪魁祸首病变接受 PCI 和 RMS。 然而，如果存在适合 PCI 的多支血管疾病，操作者可以使用保守的 DES 或 Freesolve™ RMS 进行完全血运重建。

治疗失败和救助情况 对于 RMS 植入期间或植入后立即发生的夹层，可以使用第二个 RMS，不与初始 RMS 重叠，而是端对端植入。 如果需要在已植入的 RMS 附近植入另一个支架，则应使用 Freesolve™ 冠状动脉支架系统。 Freesolve™ 与未涂层或聚合物涂层支架接触长达 120 天可能会导致 DREAMS 3G 加速吸收以及不良的局部和下游影响。 120 天后可以使用任何其他支架类型。 在紧急救援的情况下，如果无法使用 Freesolve™，则建议根据共识建议直接相邻或最小程度重叠地植入带有 proBIO® 被动涂层和 BIOolute® 主动涂层的 Orsiro® DES。

药物治疗 本试验中的每位患者都必须能够接受阿司匹林和氯吡格雷、替卡格雷或普拉格雷的 12 个月 DAPT。 时间和必要性（如果患者已经接受抗血小板治疗）将由治疗医生决定。 在所有情况下，根据 ESC 管理 ACS 指南的剂量，植入时必须存在 DAPT。 PCI 期间使用治疗剂量的抗凝药物（肝素或依诺肝素）将由操作者选择。 IIb/IIIa 糖蛋白抑制剂以及血管舒缩药物将由操作员自行决定。 PCI 后，所有患者必须接受至少 12 个月的 DAPT。 12个月后，根据患者缺血/出血风险的平衡，DAPT可能改为阿司匹林/氯吡格雷/替格瑞洛/普拉格雷单一治疗或延长。 对于接受口服抗凝治疗的患者（例如房颤、人工瓣膜、血栓形成倾向），我们建议维持 DAPT 直至 6 个月随访。 之后，DAPT 的剂量可以减少为单独使用阿司匹林或氯吡格雷联合口服抗凝剂，持续时间最长为 12 个月。 12 个月后，可采用口服抗凝剂单一疗法并无限期持续。