MUC16発現SMARCB1欠損悪性腫瘍におけるウバマタブ単独またはセミプリマブとの併用の第II相試験

包含基準:

1. 局所進行性または転移性のRMC（RMCコホート）またはES（ESコホート）を専門家の病理検査によって組織学的に確認され、IHCによるSMARCB1染色の欠損を有する参加者。 髄様表現型（鎌状ヘモグロビン症のない個人に発生するまれなSMARCB1陰性RMC変異体）を伴う進行性または転移性の未分類腎細胞癌の参加者もRMCコホートの対象となります。

2. 適格な参加者は、参加者EMRに記載されているように、スクリーニング中に血清CA-125レベルが70単位/ml以上であるか、スクリーニングから12か月以内に収集された腫瘍組織のIHCによるMUC16（CA-125）のHスコアが25以上であることを証明する必要があります。

   1. H スコアは、IHC で一般的に使用される標準式を使用して計算されます: H スコア = [(0 x % 陰性細胞) + (1 x % 弱陽性細胞) + (2 x % 中等度陽性細胞) + (3 x % 強陽性細胞)細胞）。 たとえば、腫瘍細胞の 50% が弱い染色を示し、腫瘍細胞の 30% が中程度の染色を示し、細胞の 20% が強い染色を示す場合、H スコアは次のようになります: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170。
   2. 血清 CA-125 ≧ 70 単位/ml の場合、参加者は遅滞なく登録されます。 MUC16 の IHC は相関バイオマーカーとして使用されますが、治験の適格性には使用されません。
   3. 血清 CA-125 < 70 単位/ml の場合、治験適格性のために、スクリーニングから 12 か月以内に採取された腫瘍組織における MUC16 発現を IHC によってチェックする必要があります。

   私。 H スコアが 25 未満の場合、患者は試験に参加する資格がありません。 ii． H スコア ≥ 25 の場合、患者は治験の対象となります。

3. 参加者は、以前に腎摘出術を受けているかどうか、または原位置に原発腫瘍がまだ存在しているかどうかに関係なく、RMC コホートに参加する資格があります。
4. 参加者は少なくとも 1 つの測定可能な疾患部位を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの寸法 (記録される最長直径) で正確に測定でき、従来の技術で 15 mm 以上、以下のようなより高感度の技術で 10 mm 以上測定できる病変として定義されます。 MRI または CT スキャン。 患者が以前にマーカー病変への放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。
5. 参加者は、少なくとも 1 種類の以前の治療で進行していなければなりません。
6. 最後に受けた治療計画時またはその後に進行の証拠がなければなりません。

7. ECOG パフォーマンス ステータス 0-1

   ａ．注: 参加者が麻痺のために歩くことができないが、車椅子で移動できる場合、参加者はパフォーマンス状態を評価する目的で歩行可能であるとみなされます。

8. 年齢（同意時）：18歳以上

   ａ． RMC は、米国の小児および若年成人で 3 番目に一般的な腎細胞がんです 21。当初は 18 歳以上の参加者を登録しますが、毒性を制限する試験がない場合は、Regeneron と連携して 12 歳以上の小児参加者を認めることを検討します。 (TOX) は、セクション 9.1.2.で定義されているように、登録された最初の 10 人の参加者の中間分析後、その時点でこの集団におけるウバタマブの蓄積された薬物動態 / 薬力学データに基づいています。 これらの基準が満たされている場合、12 歳以上の青少年の参加者は、体重が 40 kg を超える限り、安全性が考慮される下限体重である限り、施設のガイドラインと要件に従って同意書と親の同意があれば参加が許可されます。ウバタマブ投与後、セミプリマブ曝露の有無が確認されている。

9. MDアンダーソンコンパニオンラボプロトコル2014-0938への同意

10. 参加者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

    ヘモグロビン ≥ 9 g/dl (治療可能) 絶対好中球数b ≥ 1,000/µL 血小板 ≥ 75,000/µL 総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dl AST(SGOT) または ALT (SGPT) ≤ 2.5 X 施設内 ULN (既知の肝転移を除く)ここで、性別ごとに、血清クレアチニンが 5 x ULN 未満、血清クレアチニンが 1.5 x ULN である可能性があります（患者が透析を必要としない限り）。

    a スクリーニング期間内に輸血を受ける可能性がある b 成長因子のサポート（フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム）を少なくとも 14 日間受けない c クレアチニンが <1.5×ULN でない場合は、Cockcroft-Gault 法または地域の施設基準によって計算し、CrCl が >30 でなければならないmL/kg/1.73 平方メートル

11. 脳転移が制御されている参加者は、脳転移が外科的に切除されるか放射線手術やガンマナイフで治療され、1か月間（4週間）再発や浮腫がなければプロトコールへの参加が許可される。 制御不能な脳転移または軟髄膜転移のために積極的にグルココルチコイドを必要とする参加者は対象外です。
12. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の投与開始前24時間以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性（最低感度25 IU/LまたはHCGの同等単位）でなければなりません。
13. 女性は授乳してはいけません。

14. WOCBP は、治療登録時から治験薬による治療期間に治験薬の 5 半減期と 30 日（排卵周期の期間）を加えた期間、避妊方法の指示に従うことに同意しなければなりません。 ) 治療完了後合計 5 か月間。 男性は、治療登録時から最後のプロトコール治療後7か月まで、効果的な避妊法に同意する必要があります。

    治験責任医師は、WOCBP および WOCBP と性的に活動している男性参加者に対し、妊娠予防の重要性および予期せぬ妊娠の影響についてカウンセリングするものとします。 研究者は、WOCBP および WOCBP と性的に活動している男性参加者に、非常に効果的な避妊方法の使用についてアドバイスするものとします。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、失敗率が年間 1% 未満です。

    承認されている避妊方法は次のとおりです。 ホルモン避妊（つまり、避妊） 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の患者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。

    このプロトコールで治療を受けるか登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびウバタマブ/セミプリマブの投与完了後7ヶ月間、適切な避妊を行うことにも同意しなければならない。

    発育中のヒト胎児に対するウバタマブ/セミプリマブの影響は不明です。 この理由と、この試験で使用される免疫療法薬および他の治療薬には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある女性と男性は、出産前に適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。研究への参加および研究への参加期間。 (妊娠評価ポリシー MD アンダーソン施設ポリシー # CLN1114 を参照)。 これには、患者が以下のいずれかの該当する除外要因を提示しない限り、月経開始（8 歳以上）から 55 歳までのすべての女性参加者が含まれます。

    • 閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。
    • -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
    • 卵巣不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール、全骨盤放射線療法を受けている人）。
    • -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。
15. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

1. 参加者は、過去 2 年以内に他の悪性腫瘍を患っていてはなりません。ただし、部位を問わず上皮内癌、または適切に治療された（切除後または放射線療法後に再発がない）子宮頸癌、または皮膚、管の基底細胞癌または扁平上皮癌を除きます。乳房上皮内癌、または転移または死亡のリスクが無視できる低リスクの早期前立腺腺癌
2. T細胞リダイレクト二重特異性抗体またはMUC16標的療法（ワクチンを含む）で以前に治療を受けた参加者は除外されます。 治験薬の初回投与後30日以内にCAR-T療法を受けた参加者も除外される。 ただし、以前に抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA-4、または抗LAG-3免疫チェックポイント阻害剤などの免疫チェックポイント療法で治療を受けた参加者は、これらの療法を一定期間中止している限り、対象となります。ウバタママブによる治験治療開始前の少なくとも60日（半減期約3）。
3. 現在抗がん療法を受けている参加者、または研究1日目の2週間(14日)以内に抗がん療法(化学療法およびタゼメトスタットなどの標的療法を含む)を受けた参加者は除外される。 併用免疫療法の初回投与の 14 日以上前に緩和放射線療法を完了した参加者が対象となります。
4. -ウマタマブおよび/またはセミプリマブによる免疫関連有害事象のタイムリーな検出を混乱させる、またはそうでなければ臨床試験への患者の参加を妨げる可能性のある、以前の全身療法によるグレード2以上の持続的な有害事象を有する参加者。
5. -治験薬の開始から4週間（28日）以内に大きな手術または重度の外傷（治癒までに4週間（28日）を超える傷害）を経験した参加者、大きな手術の副作用から回復していない参加者手術（全身麻酔が必要と定義されます）。
6. 同種臓器移植を受けた参加者。
7. 既知の自己免疫疾患、または自己免疫疾患の疑いがある。 炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎[ウェゲナー肉芽腫症など]などの自己免疫疾患の既往歴のある参加者は、この研究から除外されます。 ホルモン補充のみを必要とする橋本甲状腺炎、全身治療を必要としない I 型糖尿病、乾癬、または外部誘因がなければ再発が予想されない疾患の既往歴のある参加者は参加できます。

8. ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎またはC型肝炎感染による制御不能な感染。または免疫不全の診断。

   1. 感染が制御されているHIV感染者（臨床的に重要ではないブリップおよび自然発生または安定した抗ウイルス薬投与中のCD4数が350を超えるウイルス量を除くウイルス量が検出できない）の参加者は許可されます。
   2. B 型肝炎表面抗原陽性 (HepBsAg+) で、感染がコントロールされている (血清 B 型肝炎ウイルス DNA PCR が検出限界以下であり、かつ B 型肝炎に対する抗ウイルス療法を受けている) 参加者は許可されます。
   3. HBs抗原陰性だが総HBVコア抗体陽性（HBc Ab+）の参加者は以下の条件で許可される：血清HBV DNA PCR検査を受けるべきであり、スクリーニング時の検出限界を超えている場合は研究前にHBVに対する抗ウイルス療法を開始しなければならない。エントリ。 血清 HBV DNA PCR が検出限界を下回る場合、HBs 抗原の定期モニタリングを 12 か月 +/- 3 か月ごとに実行する必要があります。
   4. C型肝炎ウイルス抗体陽性（HCV Ab +）で、感染が制御されている（自然発生的または以前の抗HCV療法の成功に応じてPCRでHCV RNAが検出できない）ことができる参加者は許可されます。
9. 治験責任医師の意見では、治験薬の投与を危険にする、または頻繁な下痢、制御不能な吐き気または嘔吐に関連する症状などの有害事象の解釈を曖昧にする基礎疾患。 ポリメラーゼ反応（PCR）検査陽性で示される活動性の新型コロナウイルス感染症患者は除外される。 過去に新型コロナウイルス感染症に罹患したことがある方は、最後の検査陽性から 30 日以上経過しており、新型コロナウイルス感染症の症状が回復している、および/または PCR 検査が陰性となっている場合に参加が許可されます。
10. 参加者は、この研究中に別の実験薬の投与を予定してはなりません。
11. 高用量のステロイド（例：毎日10mg以上のプレドニゾンまたは同等のプレドニゾン）または他のより強力な免疫抑制薬（例：インフリキシマブ）を服用している参加者。 局所、吸入、関節内、眼、または鼻腔内コルチコステロイド（全身吸収が最小限）は許可されています。 （造影剤アレルギーなどによる）予防のための短期間（48時間未満）のコルチコステロイドの全身投与は許可されています。 副腎不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法（ヒドロコルチゾン 30 mg/日または同等量まで）も許可されます。
12. -治験治療開始前6か月以内の経胸壁心エコー図（TTE）による左室駆出率（LVEF）評価でLVEF < 50％と記録されている患者。 LVEF が 45 ～ 50% で臨床症状がない場合、心臓専門医による審査と許可の後、患者は登録される場合があります。
13. 病因に関わらず活動性心筋炎。
14. ベースラインで心エコー図で測定した中程度から大量の心嚢液貯留（例、約 100 mL 以上）。 マルチゲート収集 (MUGA) は心嚢液貯留の評価には十分ではありません。
15. 心房細動やペースメーカーや除細動器の埋め込みなど、臨床的に重大な不整脈の病歴がある。

16. 重篤な病状および/または管理されていない病状、または研究への参加に影響を与える可能性のある以下のようなその他の病状を患っている参加者:

    1. ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの症候性うっ血性心不全
    2. -不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、治験薬の開始から6か月以内の心筋梗塞、重篤な制御不能な不整脈、またはその他の臨床的に重大な心臓病
    3. 適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、制御されない全身性の真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症（感染に関連する進行中の兆候/症状を示し、改善が見られないものと定義されます）。
    4. 主要な精神疾患の既往歴のある参加者は、研究の研究的性質と治療に伴うリスクを完全に理解できないと判断された。
17. 参加者は、他の疾患の病歴、代謝機能障害、身体検査所見、またはウバマタマブまたはセミプリマブの使用を禁忌とする疾患や症状の合理的な疑いを与える臨床検査所見を有してはならず、または研究結果の解釈や結果の解釈に影響を与える可能性があるものであってはなりません。治療合併症のリスクが高い参加者。

18. 参加者は、治験薬の投与開始予定日から 30 日以内に弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではありません。

    ａ．注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンは、通常、不活化インフルエンザ ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。

19. 妊娠中または授乳中の女性参加者、または上記で定義した効果的な避妊方法を使用する意思のない生殖能力のある成人。
20. このプロトコルで必要とされる予約を遵守できない参加者は、この研究に登録してはなりません。
21. -ウマタマブまたはセミプリマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
22. 研究要件の遵守が制限される精神疾患/社会的状況を抱えている参加者。