Fase II-studie met ubimatamab alleen of in combinatie met cemiplimab bij SMARCB1-deficiënte maligniteiten die MUC16 tot expressie brengen

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers met lokaal gevorderde of gemetastaseerde RMC (RMC-cohort) of ES (ES-cohort) histologisch bevestigd door pathologische beoordeling door deskundigen en verlies van SMARCB1-kleuring door IHC. Deelnemers met gevorderd of gemetastaseerd niet-geclassificeerd niercelcarcinoom met medullair fenotype (een zeldzame SMARCB1-negatieve RMC-variant die voorkomt bij personen zonder sikkelhemoglobinopathieën) komen ook in aanmerking voor het RMC-cohort.

2. In aanmerking komende deelnemers moeten tijdens de screening serum CA-125-waarden van ≥ 70 eenheden/ml aantonen, of een positieve H-score van >25 voor MUC16 (CA-125) door IHC in tumorweefsel verzameld binnen 12 maanden na screening, zoals vermeld in de EMR van de deelnemer:

   1. De H-score wordt berekend met behulp van de standaardformule die gewoonlijk wordt gebruikt in IHC: H-score = [(0 x % negatieve cellen) + (1 x % zwak positieve cellen) + (2 x % matig positieve cellen) + (3 x % sterk positieve cellen). Als bijvoorbeeld 50% van de tumorcellen zwakke kleuring vertoont, 30% van de tumorcellen matige kleuring vertoont en 20% van de cellen sterke kleuring vertoont, zou de H-score zijn: (50×1)+(30×2)+ (20×3)=50+60+60=170.
   2. Als serum CA-125 ≥ 70 eenheden/ml is, worden deelnemers onmiddellijk ingeschreven. IHC voor MUC16 zal worden gebruikt als een correlatieve biomarker, maar niet om in aanmerking te komen voor een onderzoek.
   3. Als serum CA-125 < 70 eenheden/ml, moet de MUC16-expressie, om in aanmerking te komen voor het onderzoek, worden gecontroleerd door IHC in tumorweefsel dat binnen 12 maanden na screening wordt verzameld:

   i. Als de H-score < 25 is, komt de patiënt niet in aanmerking voor het onderzoek. ii. Als de H-score ≥ 25 is, komt de patiënt in aanmerking voor de proef

3. Deelnemers komen in aanmerking voor het RMC-cohort, ongeacht of ze eerder een nefrectomie hebben ondergaan of nog steeds hun primaire tumor in situ hebben.
4. Deelnemers moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter die moet worden geregistreerd) en die ≥ 15 mm meet bij conventionele technieken of ≥ 10 mm bij gevoeligere technieken zoals MRI- of CT-scan. Als de patiënt eerder bestraling van de markerlaesie(s) heeft ondergaan, moet er sinds de bestraling bewijs zijn van progressie.
5. Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt op ten minste één eerdere therapielijn.
6. Er moet bewijs zijn van progressie tijdens of na het laatste behandelregime.

7. ECOG-prestatiestatus 0-1

   A. OPMERKING: Als de deelnemer vanwege verlamming niet kan lopen, maar wel mobiel is in een rolstoel, wordt de deelnemer geacht ambulant te zijn met het oog op het beoordelen van zijn of haar prestatiestatus.

8. Leeftijd (op het moment van toestemming/instemming): ≥ 18 jaar

   A. RMC is het derde meest voorkomende niercelcarcinoom bij kinderen en jonge volwassenen in de Verenigde Staten21 en hoewel we in eerste instantie deelnemers van 18 jaar of ouder zullen inschrijven, zullen we in overleg met Regeneron overwegen om pediatrische deelnemers van 12 jaar en ouder toe te staan ​​als er geen onderzoek is gedaan om de toxiciteit te beperken. (TOX), zoals gedefinieerd in rubriek 9.1.2, na de tussentijdse analyse van de eerste 10 ingeschreven deelnemers en gebaseerd op de verzamelde farmacokinetische/farmacodynamische gegevens van ubamatamab in deze populatie op dat moment. Als aan deze criteria wordt voldaan, worden adolescente deelnemers van 12 jaar en ouder toegelaten met ondertekende toestemming en toestemming van de ouders volgens de institutionele richtlijnen en vereisten, zolang hun gewicht > 40 kg is, aangezien dit de onderste gewichtslimiet is waarvoor de veiligheid geldt. na blootstelling aan ubamatamab met of zonder blootstelling aan cemiplimab is vastgesteld.

9. Toestemming voor MD Anderson begeleidend laboratoriumprotocol 2014-0938

10. Deelnemers moeten over een adequate orgaan- en beenmergfunctie beschikken, zoals hieronder gedefinieerd:

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl (behandeling toegestaan) Absoluut aantal neutrofielenb ≥ 1.000/μL Bloedplaatjes ≥ 75.000/μL Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl AST(SGOT) of ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionele ULN, behalve bij bekende levermetastasen, waarbij ≤ 5 x ULN serumcreatininec ≤ 1,5 x ULN per geslacht kan zijn (zolang de patiënt geen dialyse nodig heeft)

    a Mag een transfusie krijgen binnen de screeningsperiode b Zonder ondersteuning van groeifactoren (filgrastim of pegfilgrastim) gedurende ten minste 14 dagen c Als creatinine niet <1,5×ULN is, bereken dan met Cockcroft-Gault-methoden of de lokale institutionele standaard en de CrCl moet >30 zijn ml/kg/1,73 m2

11. Deelnemers met gecontroleerde hersenmetastasen worden volgens protocol toegelaten als de hersenmetastasen operatief zijn verwijderd of behandeld met radiochirurgie of Gamma-mes, zonder recidief of oedeem gedurende 1 maand (4 weken). Deelnemers die actief glucocorticoïden nodig hebben vanwege ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen komen niet in aanmerking.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 24 uur vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/L of gelijkwaardige eenheden HCG).
13. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.

14. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) te volgen vanaf het moment van registratie voor de behandeling, voor de duur van de behandeling met het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 30 dagen (duur van de ovulatiecyclus). ) gedurende een totaal van 5 maanden na voltooiing van de behandeling. Mannen moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie vanaf het moment van registratie voor de behandeling tot 7 maanden na de laatste protocolbehandeling.

    Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van < 1% per jaar als ze consequent en correct worden gebruikt.

    Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

    Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 7 maanden na voltooiing van de toediening van ubamatamab/cemiplimab.

    De effecten van ubamatamab/cemiplimab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat immunotherapiemiddelen en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat zij deelname aan de studie en voor de duur van de studiedeelname. (Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutioneel beleid nr. CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

    • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
    • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
    • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenradiatietherapie hebben gekregen).
    • Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
15. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers mogen in de afgelopen 2 jaar geen andere maligniteiten hebben gehad, met uitzondering van in situ carcinoom op welke plek dan ook, of adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of post-radiotherapie) baarmoederhalscarcinoom of basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, ductaal carcinoom in situ van de borst of prostaatadenocarcinoom met een laag risico in een vroeg stadium met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden
2. Deelnemers die eerder zijn behandeld met T-cel-omleidende bispecifieke antilichamen of op MUC16 gerichte therapieën (inclusief vaccins) zijn uitgesloten. Deelnemers die CAR-T-therapieën ontvingen binnen 30 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn eveneens uitgesloten. Deelnemers die eerder zijn behandeld met immuuncheckpoint-therapieën zoals anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 of anti-LAG-3 immuuncheckpoint-remmers komen echter in aanmerking, zolang ze deze therapieën gedurende ten minste één jaar hebben stopgezet. minimaal 60 dagen (~3 halfwaardetijden) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling met ubamatamab.
3. Deelnemers die momenteel antikankertherapieën ontvangen of die binnen 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan studiedag 1 antikankertherapieën hebben gekregen (waaronder chemotherapie en gerichte therapieën zoals tazemetostat) zijn uitgesloten. Deelnemers die palliatieve bestralingstherapie meer dan 14 dagen vóór de eerste dosis van de combinatie-immunotherapie hebben afgerond, komen in aanmerking.
4. Deelnemers met aanhoudende bijwerkingen van graad ≥2 van eerdere systemische therapieën die de tijdige detectie van immuungerelateerde bijwerkingen als gevolg van ubamatamab en/of cemiplimab zouden verstoren of anderszins de deelname van patiënten aan het klinische onderzoek zouden belemmeren.
5. Deelnemers die binnen 4 weken (28 dagen) na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel (letsel dat meer dan 4 weken (28 dagen) nodig heeft om te genezen) hebben ondergaan, deelnemers die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van enige ernstige chirurgie (gedefinieerd als algemene anesthesie vereist).
6. Deelnemers met orgaantransplantaten.
7. Bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Deelnemers met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus of auto-immuunvasculitis [bijvoorbeeld de ziekte van Wegener] zijn uitgesloten van dit onderzoek. Deelnemers met een voorgeschiedenis van Hashimoto-thyreoïditis waarbij alleen hormoonsubstitutie nodig is, type I-diabetes of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of met aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is, mogen deelnemen.

8. Ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B- of hepatitis C-infectie; of diagnose van immuundeficiëntie.

   1. Deelnemers met HIV die de infectie onder controle hebben (niet-detecteerbare virale last met uitzondering van klinisch insignificante blips en CD4-telling boven 350, hetzij spontaan, hetzij op een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan.
   2. Deelnemers met hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief (HepBsAg+) die een gecontroleerde infectie hebben (serumhepatitis B-virus-DNA-PCR die onder de detectielimiet ligt EN antivirale therapie krijgen voor hepatitis B) zijn toegestaan.
   3. Deelnemers met HBsAg-negatief maar totaal HBV-kernantilichaampositief (HBc Ab+) zijn toegestaan ​​met de volgende vereisten: Serum-HBV-DNA-PCR moet worden getest en als deze boven de detectielimiet bij screening ligt, moet vóór het onderzoek een antivirale therapie voor HBV worden gestart. binnenkomst. Als serum-HBV-DNA-PCR onder de detectielimiet ligt, moet periodieke controle van HBsAg elke 12 maanden +/- 3 maanden worden uitgevoerd.
   4. Deelnemers die positief zijn voor het Hepatitis C-virus (HCV Ab +) en die de infectie onder controle hebben (niet-detecteerbaar HCV-RNA door PCR, hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle voorafgaande kuur met anti-HCV-therapie), zijn toegestaan.
9. Elke onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree, ongecontroleerde misselijkheid of braken. Patiënten met een actieve ziekte van COVID-19, zoals aangegeven door een positieve polymerasereactie (PCR)-test, zijn uitgesloten. Deelnemers met een eerdere COVID-19-ziekte worden toegelaten als ≥30 dagen na de laatste positieve test en de COVID-19-symptomen zijn verdwenen en/of de PCR-test nu negatief is.
10. Het is niet de bedoeling dat deelnemers tijdens dit onderzoek een ander experimenteel medicijn krijgen.
11. Deelnemers die een hoge dosis steroïden gebruiken (bijv. > 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig) of andere krachtigere immuunonderdrukkende medicijnen (bijv. infliximab). Topische, geïnhaleerde, intra-articulaire, oculaire of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) zijn toegestaan. Een korte kuur (<48 uur) met systemische corticosteroïden ter profylaxe (bijvoorbeeld bij allergie voor contrastkleurstoffen) is toegestaan. Fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden bij bijnierinsufficiëntie (tot hydrocortison 30 mg/dag of equivalent) is ook toegestaan.
12. Beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) met gedocumenteerde LVEF < 50% door transthoracaal echocardiogram (TTE) binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. In gevallen van LVEF 45-50% en zonder klinische symptomen kan de patiënt, na beoordeling en goedkeuring door een cardioloog, in het onderzoek worden opgenomen.
13. Actieve myocarditis, ongeacht de etiologie.
14. Matige tot grote pericardiale effusie (bijv. > ongeveer 100 ml), zoals gemeten met een echocardiogram bij aanvang. Multigated Acquisition (MUGA) is niet voldoende voor het evalueren van pericardiale effusie.
15. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante aritmie, waaronder atriale fibrillatie of implantatie van een pacemaker of defibrillator.

16. Deelnemers met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

    1. Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association Klasse III of IV
    2. Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of een andere klinisch significante hartziekte
    3. Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen die verband houden met de infectie en zonder verbetering) ondanks geschikte antibiotica of andere behandelingen.
    4. Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen werden geacht het onderzoekskarakter van het onderzoek en de risico's die aan de therapie zijn verbonden niet volledig te begrijpen.
17. Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van andere ziekten, metabolische disfunctie, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die het gebruik van ubamatamab of cemiplimab contra-indiceert of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek zou kunnen beïnvloeden of die de resultaten van het onderzoek zou kunnen beïnvloeden. de deelnemer met een hoog risico op behandelingscomplicaties.

18. Deelnemers mogen binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoeksmedicatie geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen.

    A. Let op: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

19. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals hierboven gedefinieerd.
20. Deelnemers die niet kunnen voldoen aan de afspraken die in dit protocol zijn vereist, mogen niet aan dit onderzoek deelnemen.
21. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ubamatamab of cemiplimab.
22. Deelnemers met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zouden beperken.